Хотя эти исключительные и мощные антитела были опробованы только на людях в качестве пассивной иммунотерапии (то есть вводились в организм как лекарство), та же технология, которая использовалась для создания вакцин Moderna и Pfizer RNA COVID, теоретически могла делать то, что они делали – индуцировать клетки в организме, чтобы сделать вирусные белки, против которых В-клетки иммунной системы затем вырабатывают антитела.
Фото: Adam Gregor/Shutterstock.com
- Деньги решают проблемы, в этом нет никаких сомнений! Это был ответ профессора Линн Моррис из Университета Витватерсранда в Южной Африке перед аудиторией на 11-й Международной конференции Общества борьбы со СПИДом по ВИЧ-науке (IAS 2021) на прошлой неделе на пленарном заседании, посвященном вакцинам против ВИЧ и иммунотерапии антителами.
Если бы исследования вакцины против ВИЧ, добавила она, имели такое финансирование, которое было выделено на COVID-19 за последние 18 месяцев, это позволило бы провести еще много параллельных испытаний различных концепций. Финансирование стимулировало бы фармацевтическую промышленность к более активному участию и использованию своих возможностей для проведения крупных испытаний и производства успешных продуктов в масштабе. Моррис, который был главным исследователем в испытании AMP, в котором использовалось широко нейтрализующее антитело (bNAb) против ВИЧ, чтобы увидеть, может ли оно предотвратить ВИЧ-инфекцию, сказал, что в настоящее время существует восемь вакцин COVID, одобренных для использования, и 32 проходят тестирование эффективности. В отличие от этого, было проведено всего семь испытаний эффективности вакцины против ВИЧ, и только одно из них дало слабый сигнал об эффективности.
Однако в своем пленарном выступлении Моррис подчеркнула, что ВИЧ по своей сути является более сложным организмом для создания вакцины против него, чем SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19. Возможно, мы не видели последних разочарований, характерных для этой области, последним из которых был провал испытания HVTN 702 (Uhambo).
Тем не менее, добавила она, даже если проводимые в настоящее время исследования эффективности вакцин дают более негативные результаты, существует большое количество доклинических исследований других концепций, и в частности bNAb, из которых AMP был только первым испытанием эффективности.
Хотя эти исключительные и мощные антитела были опробованы только на людях в качестве пассивной иммунотерапии (то есть вводились в организм как лекарство), та же технология, которая использовалась для создания вакцин Moderna и Pfizer RNA COVID, теоретически могла делать то, что они делали – индуцировать клетки в организме, чтобы сделать вирусные белки, против которых В-клетки иммунной системы затем вырабатывают антитела.
На самом деле Moderna изначально планировала использовать свою технологию против ВИЧ, и на конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (CROI) в этом году они объявили об многообещающих результатах исследования РНК-вакцины ВИЧ у обезьян.
Существует ряд причин, по которым ВИЧ представляет собой гораздо большую проблему для вакцины, чем более типичный вирус, такой как SARS-CoV-2. В то время как естественная иммунная реакция на SARS-CoV-2 рано или поздно выводит вирус из организма большинства людей, ВИЧ не выводится. Нет естественно эффективного иммунного ответа, поэтому вакцина должна быть “лучше, чем природа”, чтобы работать.
Как ретровирус, ВИЧ, вместо того, чтобы быть устраненным, исчезает, интегрируясь в ядерную ДНК наших собственных клеток, где он невидим для иммунной системы.
Он также гораздо более вариабелен и мутабелен, чем SARS-CoV-2, и может легче развить устойчивость как к лекарствам, так и к антителам.
В конце концов, спустя много лет, несколько человек все же развивают так называемые bNAb. Эти необычные, гипер-мутированные антитела могли бы защитить от вирусной инфекции, если бы они возникли немедленно в ответ на воздействие ВИЧ. Но они этого не делают – и никто еще не знает, как ускорить процесс их формирования.
Наконец, в COVID иммунная система резко реагирует на один из компонентов SARS-CoV-2, его спайковый белок. Стало очевидным, что ни один компонент ВИЧ не создает достаточно сильного или широкого иммунного ответа, и любая вакцина или комбинация антител должны быть нацелены на несколько различных участков вирусной оболочки ВИЧ.
Именно этот последний фактор, объяснил Моррис, возможно, и обрек вакцину Ухамбо. Вакцина RV144 от 2009 года – чья умеренная эффективность остается единственным доказательством того, что вакцина против ВИЧ вообще может работать на людях – была предоставлена добровольцам в Таиланде с меньшей генетической вариабельностью в их ВИЧ, чем сильно расходящиеся вирусы, которые развились во время генерализованной эпидемии на юге Африки.
В результате в исследовании Uhambo наблюдался более слабый ответ антител на один важный компонент оболочки ВИЧ – так называемую петлю V2.
Добровольцы RV144 также были менее подвержены риску заражения ВИЧ, чем те, кто участвовал в исследовании Uhambo. Даже если вакцина снижает риск заражения при одном воздействии, где воздействие часто, в конечном итоге один из многих пройдет.
В настоящее время проводятся два испытания эффективности III фазы: HVTN 705 (Imbokodo) среди африканских женщин и HVTN 706 (Mosaico). среди гомосексуальных и бисексуальных мужчин и трансгендерных женщин. Они направлены на усиление иммунного ответа, содержащего антигены из многих различных вирусных подтипов (отсюда и название Mosaico). Результаты этих испытаний ожидаются в 2022 и 2023 годах.
Мы должны надеяться, что эти вакцины преуспеют, но если они потерпят неудачу, сказал Моррис, то они, вероятно, будут последними, предназначенными для получения ненейтрализующих антител. Эти менее специфические антитела не вмешиваются непосредственно в репликацию вируса. Однако, размножаясь в больших количествах, они сигнализируют двум другим ветвям иммунной системы – врожденной и клеточной – что они должны мобилизовать естественные клетки-киллеры и Т-супрессоры (CD8), которые выделяют химические вещества для борьбы с вирусами и убивают инфицированные клетки.
Напротив, bNAb способны напрямую вмешиваться в способность ВИЧ проникать в клетки, эволюционировав в течение многих лет, чтобы проникнуть через его защитные механизмы, такие как его оболочка из сахарного "пуха" (гликанов) и важнейших вирусных механизмов, которые открываются только на короткий момент во время последовательности инфекции.
Клетки костного мозга (В-клетки) вырабатывают антитела в процессе созревания. Один из подходов к разработке вакцины для получения bNAb состоял в том, чтобы "перепроектировать" их – проследить их генетическое происхождение до немутированной клетки Общего предка (UCA).
“Люди пошли на многое, чтобы найти клетки UCA, а затем наметить коэволюционный путь, по которому шла гонка между вирусом и хозяином, что в конечном итоге позволило развиться bNAb”,-прокомментировал Моррис.
Процесс, при котором В-клетки отбираются как можно ближе к УКА, а затем посредством последовательного воздействия специфического вирусного антигена индуцируются для генерации bNAb к нему, называется нацеливанием на зародышевую линию. Этот подход уже дал положительные результаты в исследованиях на обезьянах, и эта концепция была объяснена исследователями из Института Скриппса в Калифорнии. Сейчас ведутся исследования на людях.
Нацеливание на зародышевую линию-это один из способов обойти общую проблему вакцин против ВИЧ, которая называется иммунодоминантностью. Это означает, что иммунная система "предпочитает" производить большое количество нейтрализующих антител против определенных вирусных антигенов, вместо того чтобы производить более эффективные БНАБ против высококонсервативных участков вируса, которые она не может изменить, чтобы избежать активности иммунной системы.
Одной из наиболее интересных мишеней является пептид слияния ВИЧ, крошечная, но существенная часть белка оболочки gp41 ВИЧ, который является первым вирусным компонентом, проникающим через мембрану клетки-хозяина. Это может быть одна из мишеней зародышевой линии или может также использоваться в качестве антигена в самой вакцине.
В этом году ученые сообщили о другом виде вакцины. Это была терапевтическая вакцина, направленная на контроль вируса у людей с ВИЧ, которая была способна индуцировать иммунную систему, чтобы сделать, в этом случае, клетки CD8, а не антитела против высоко сохраненных регионов. (Терапевтические вакцины должны стимулировать ответ CD8, так как это единственная ветвь иммунной системы, которая может убивать уже инфицированные клетки.)
Поскольку вакцинация против ВИЧ, возможно, должна "обучать" иммунную систему поражать правильные цели, процесс вакцинации может происходить с течением времени. Ученые из Скриппса изобрели "осмотический насос", подобный имплантируемому лекарству, который со временем медленно высвобождает вакцинные антигены. В качестве альтернативы, вакцины могут быть введены в многократных дозах, которые возрастают с течением времени, а также изменяются по составу, чтобы направить предполагаемый иммунный ответ на эффективность.
В то же время, пока мы продолжаем ожидать действительно эффективной вакцины, bNAbs может также использоваться в качестве пассивной иммунотерапии – по существу, как лекарственное средство.
Действительно, терапия на основе антител была самой быстрорастущей областью во всех фармацевтических препаратах за последнее десятилетие или более, особенно в исследованиях рака, поскольку они могут точно нацеливаться на раковые клетки. Существует уже один лицензированный препарат против ВИЧ , который является антителом, блокатором слияния ибализумаба (Трогарзо).
Профессор Моррис еще раз просмотрел результаты исследования АМП. Хотя единственный bNAb, используемый в исследовании, VRC01, в целом не был эффективен в профилактике ВИЧ, он был на 75% эффективен в профилактике инфекций с одной третью вирусов, которые были наиболее восприимчивы.
Впоследствии, однако, было обнаружено, что средняя концентрация антител, необходимая для нейтрализации вирусов у людей, которые приобрели ВИЧ во время АМП, была в 2,4 раза выше у тех, кто получил VRC01, чем у людей, получавших плацебо. Теоретически, по крайней мере, это может увеличить риск ВИЧ-инфекции у некоторых людей, получающих VRC01 в качестве ДКП.
Другими словами, лечение бНАб, недостаточное для подавления ВИЧ, может довольно быстро вызвать резистентность – как и любой другой препарат.
Чтобы избежать этого, более мощные БНАБ должны использоваться в комбинации, и они могут быть назначены в высоких дозах – возможный барьер для приемлемости терапии, в основном проводимой внутривенно капельно.
К счастью, существует то, что Моррис назвал “надежным” трубопроводом исследований комбинированных схем bNAb-кандидатов. В настоящее время проводится одиннадцать исследований на людях. Большинство из них находятся в фазе I (безопасность и иммуногенность), но двое уже попали в фазу II (дозировка и предварительная эффективность).
Шесть предполагают введение антител подкожно (под кожу), а также внутривенно. Большинство из них включают два антитела, направленные на различные целевые антигены ВИЧ, в то время как некоторые включают три или четыре. Два из этих исследований не включали различные индивидуальные антитела, а вместо этого использовали мультиспецифические, искусственные антитела, объединяющие различноспецифические антитела на одной и той же молекуле.
Исследования включают 15 индивидуальных антител, нацеленных на четыре различные области белка оболочки ВИЧ: сайт связывания CD4 (шесть), петлю V3 (пять), петли V1 и V2 (две), белок gp41/пептид слияния (один) и ибализумаб, который прикрепляется к рецептору CD4 клетки-хозяина, а не к сайту связывания вируса. Антитело gp41 и ибализумаб объединены в первом исследовании мультиспецифического антитела; еще одно объединение трех антител на одной молекуле вот-вот начнется.
Отдельные исследуемые антитела способны нейтрализовать в два раза больше вирусных штаммов, чем VRC01. Комбинации двух способны нейтрализовать до 80% вирусов, а трех-до 90%.
Не менее важно для прогресса то, что были разработаны новые составы антител, которые значительно увеличивают их персистенцию в организме. В АМП концентрация VRC01 упала с уровней, дающих 45% эффективности профилактики сразу после дозы до 20% в течение двух недель. Уровни тройной комбинации длительных антител против сайта связывания CD4, петли V3 и петли V1-V2 все еще находились на уровне 90% от их первоначальной эффективности профилактики через 15 недель после введения. Эта комбинация войдет в фазу I исследования человека в сентябре.
Моррис отметил, что “пассивная иммунизация может оказать значительное влияние на профилактику ВИЧ в группах высокого риска”, и хотя могут существовать барьеры формулировки, вирусной резистентности, стоимости и приемлемости для преодоления, мы находимся на стадии, когда благодаря доказательству концепции АМП теперь существует вера в то, что комбинации БНАБ будут столь же эффективны, как антиретровирусные препараты, в профилактике и, возможно, лечении ВИЧ.
Если Имбокодо и/или Мозаико не окажутся очень эффективными, мы еще дальше уйдем от постоянно эффективной вакцины, которая побуждает организм производить те же самые соединения. Но первые исследования того, что может оказаться новым поколением вакцин против ВИЧ, уже начались на людях.
