ДНК-полимеразы являются важными мишенями для лекарств, и многие структурные исследования охватывали их в различных конформациях. Однако детальное понимание влияния конформационной динамики полимеразы на устойчивость к лекарствам отсутствует. Ученые из Гарвардской медицинской школы провели исследование, в котором обнаружили как меняется восприимчивость у вируса простого герпеса к лекарствам. Работа опубликована в журнале Cell.
Исследование вируса простого герпеса проводили с помощью криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ). Ученым удалось установить как меняется восприимчивость вируса простого герпеса к лекарствам в зависимости от того, как части белка, отвечающие за репликацию, перемещаются в разные положения. Были определены фрагменты ДНК-связанного голофермента полимеразы вируса простого герпеса в нескольких конформациях и возможность взаимодействия с противовирусными препаратами при клиническом использовании. Эти структуры показывают, как каталитическая субъединица Pol и фактор процессивности UL42 связывают ДНК, способствуя процессивному синтезу ДНК. Неожиданно, в отсутствие входящего нуклеотида, ученые наблюдали субъединицу Pol в нескольких конформациях с закрытым состоянием.
Структуры, связанные с лекарствами, показывают, как противовирусные препараты могут избирательно связывать ферменты, которые более легко принимают закрытую конформацию. Моделирование молекулярной динамики и структура крио-ЭМ лекарственно-устойчивого мутанта указывают на то, что некоторые мутации устойчивости модулируют конформационную динамику, а не напрямую влияют на связывание лекарств, тем самым проясняя механизмы, которые управляют селективностью лекарств.
