Исследование показало, что в клетках лимфоцитов содержится в семь раз больше новой версии тенофовира, чем в более старой: но имеет ли это какое-либо значение для эффективности?
Два исследования, в которых сравнивались внутриклеточные уровни препаратов, используемых в PrEP, показали, что уровни тенофовира в клетках были в семь раз выше при использовании более новой версии пролекарства тенофовира, тенофовира алафенамида (TAF), чем при использовании более старой версии, тенофовира дизопроксила фумарата (TDF). TDF используется для лечения ВИЧ в течение 20 лет и является компонентом большинства таблеток PrEP, включая Труваду. Таблетки, содержащие TAF, поступили в продажу только в последние пять лет и включают в себя Десковию, которая была лицензирована для использования в качестве PrEP в Соединенных Штатах, Канаде, Австралии и Тайване, но не в других странах.
И TDF, и TAF являются "пролекарствами". Пролекарство – это рецептура лекарственного средства, которое необходимо дать пациенту, чтобы оно попало в организм, например, потому, что оно может всасываться кишечником, но которое затем должно метаболизироваться организмом, чтобы превратить его в активный препарат-в данном случае тенофовир дисфосфат (TFV-DP). TAF был разработан в ответ на опасения, что медленный метаболизм TDF означает, что его высокие уровни сохраняются внеклеточно в крови, и что этому были приписаны хорошо известные побочные эффекты дисфункции почек и деминерализации костей.
Внутриклеточная концентрация дисфосфата тенофовира, достигнутая при приеме ТАФ один раз в три дня, была в 2,6 раза выше внутри мононуклеарных клеток периферической крови (ПБМК), чем при ежедневном приеме TDF. ПБМЦ-это лимфоцитарные и моноцитарные клетки иммунной системы, которые свободно плавают в крови и, следовательно, легко извлекаются; ПБМЦ включают некоторые из Т-клеток, которые в основном инфицирует ВИЧ. Используемая версия тенофовира не оказала существенного влияния на другой препарат, в настоящее время входящий в состав таблеток для приготовления пищи, эмтрицитабин (также называемый FTC).
В двух отдельных небольших исследованиях, проведенных группой профессора Питера Андерсона из Университета Колорадо, изучалась концентрация наркотиков у людей с низким риском заражения ВИЧ, которые принимали таблетки PrEP ежедневно, два раза в три дня или один раз в три дня (т. е. при 100%, 67% и 33% ежедневной дозы).
Они проходили терапию под непосредственным наблюдением (DOT) либо лично, либо по видеосвязи. В двух исследованиях, одном для TDF и одном для TAF, добровольцы принимали один из трех режимов дозирования в течение 12 недель, имели 12-недельный период "вымывания" препарата, а затем принимали еще один из трех режимов в течение 12 недель – таким образом, каждый доброволец принимал два из трех режимов дозирования.
В исследовании TDF/FTC приняли участие 44 добровольца: 32 добровольца принимали суточную дозу, 16 принимали дозу 67% и 15 принимали дозу 33%. В исследовании TAF/FTC участвовало 35 добровольцев, и каждый из трех режимов дозирования принимали по 23 добровольца. Состав исследуемой популяции в двух исследованиях был в значительной степени схож, за одним важным исключением. В обоих исследованиях средний возраст участников составлял 29 лет, а гендерный баланс составлял примерно 50/50. Они имели средний вес (74 кг), и их функция почек была отличной при клиренсе креатинина 120 миллилитров в минуту (мл/мин).
Однако в исследовании TAF было меньше небелых людей, чем в исследовании TDF. Это может отражать тот факт, что, хотя исследование TAF проводилось исключительно в Колорадо, исследование TDF было проведено в сотрудничестве с Департаментом общественного здравоохранения Сан-Франциско и частично проводилось в этом более расово смешанном городе. В исследовании TDF 57% участников были белыми, и из них почти половина были латиноамериканцами, тогда как в исследовании TAF 83% были белыми, а из них 20% были латиноамериканцами. В исследовании TDF участвовало больше чернокожих и азиатов.
Это важно, потому что в исследовании TDF внутриклеточные уровни TFV-DP оказались значительно ниже у участников, которые не были белыми.
Как и ожидалось, уровни TFV-DP были значительно выше у получателей TAF. Измеренные в фемтомолях на миллион PBMCs (fmols/106 клеток), уровни, достигнутые при 100% дозировании, составили 593 для TAF против 82 для TDF; для 67% дозирования 407 против 57; и для 33% дозирования 215 против 32. Уровни сопутствующего препарата FTC (или, скорее, его внутриклеточного метаболита, FTC-TP) не зависели от используемого пролекарства тенофовира. Для TAF и TDF, соответственно, они составляли 8000 против 7200 фмоль/106 клеток для 100% дозирования, 6100 против 5500 для 67% дозирования и 4000 против 3600 для 33% дозирования.
"Реальный пробел в знаниях заключается в том, что исследователи никогда не оценивали эффективность TAF с помощью дозирования, основанного на событиях".
Это означает, что при 100%, 67% и 33% дозировании уровни внутриклеточного TFV-DP были соответственно в 6,7, 7,1 и 7,3 раза выше у TAF, чем у реципиентов TDF. Возможно, что еще более важно, уровни TFV-DP были в 2,6 раза выше у получателей TAF, принимающих только одну таблетку каждые три дня, чем у получателей TDF, принимающих по одной таблетке каждый день.
Периоды полураспада TFV и FTC в клетках-скорость, с которой лекарства покидали организм, – были примерно одинаковыми, хотя и немного дольше для TAF – 69,6 часа по сравнению с 54,5 часами для FTC и 50,4 часами для TDF.
Снижение функции почек привело к несколько более высокому уровню лекарств; это так, как и следовало ожидать, потому что почки обрабатывали лекарства менее эффективно. На каждые 10 мл/мин снижения клиренса креатинина уровни TFV-DP повышались на 2%, а уровни FTC-TP-на 5%. Однако, учитывая в целом здоровую функцию почек участников исследования, мы не можем предсказать, какой уровень препарата может быть у людей с более плохой функцией почек.
Как упоминалось выше, на TDF, но не на TAF, у небелых участников уровни внутриклеточного TFV-DP были на 28% ниже, чем у белых участников, а уровни FTC-TP на 13% ниже. Однако, поскольку эти два исследования не были похожи с точки зрения этнического состава, трудно обобщить этот вывод. Возраст и пол не влияли на внутриклеточный уровень препарата ни в одном из исследований.
Что это исследование не показывает, так это то, что TAF обладает лучшей эффективностью, чем TDF, при использовании в качестве PrEP. Это подразумевается, но у нас есть пробелы в знаниях о том, как именно работает подготовка. Поскольку в клетки попадает меньше TDF, его внеклеточные уровни в плазме крови и на слизистых оболочках могут быть выше, чем уровни TAF, и это может быть так же важно для эффективности, как и внутриклеточные уровни.
При использовании в качестве лечения людей с ВИЧ исследования показали несколько более высокие показатели подавления вируса у пациентов, принимающих ТАФ, но только у пациентов, также принимающих стимулирующие агенты ритонавир или кобицистат, т. е. у пациентов, также принимающих ингибиторы протеазы или эльвитегравир.
При использовании в качестве PrEP мы знаем со времени исследования iPrEx десять лет назад, что внутриклеточные уровни тенофовира действительно предсказывают эффективность ДКП. Но в этом исследовании использовался только TDF.
Два года назад рандомизированное исследование, сравнивающее TDF или TAF в рамках PrEP, DISCOVER, показало, что заболеваемость ВИЧ у людей, принимающих TAF, была вдвое меньше, чем у людей, принимающих TDF, но поскольку оба препарата были настолько хороши в профилактике ВИЧ, эта разница не была статистически значимой. Последующий анализ действительно выявил предположение о том, что ВИЧ-инфекция более вероятна у людей, принимающих 2-4 таблетки TDF в неделю, чем у людей, принимающих такое же количество таблеток TAF. Это говорит о том, что TAF теоретически может быть более "снисходительным" к относительно низким показателям приверженности к ДКП, чем TDF.
Реальный пробел в знаниях, однако, заключается в том, что исследователи никогда не оценивали эффективность TAF, когда более низкие, чем суточные нормы использования PrEP не связаны с "плохой приверженностью", а являются частью заранее определенной стратегии дозирования, такой как дозирование на основе событий или 2-1-1.
Подготовка, основанная на событиях, когда-либо оценивалась только в одном довольно небольшом рандомизированном контролируемом исследовании, в котором использовался TDF/FTC. Он никогда не был лицензирован Агентством США по контролю за продуктами питания и лекарствами в качестве признака, хотя в настоящее время в США растет практическое применение этой стратегии, и исследования населения показывают, что ее эффективность высока.
Учитывая эти растущие темпы использования и тот факт, что 2-1-1 PrEP был одобрен Всемирной организацией здравоохранения, представляется важным напрямую сравнить эффективность TAF и TDF, когда оба используются в дозировании на основе событий. Не сделав этого, мы не сможем выяснить, может ли при подготовке, основанной на событиях, более высокая стоимость TAF быть компенсирована большей эффективностью.
