Исследование в США, проведенное среди 6451 ВИЧ-инфицированного человека, которые перешли с режимов антиретровирусных препаратов, содержащих более старую форму тенофовира, дисопроксил фумарата (TDF), на режимы, содержащие более новую форму, тенофовир алафенамид (ТАФ), показывает повышение уровня холестерина и триглицеридов – липидов крови (жиров), которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Исследование в США, проведенное среди 6451 ВИЧ-инфицированного человека, которые перешли с режимов антиретровирусных препаратов, содержащих более старую форму тенофовира, дисопроксил фумарата (TDF), на режимы, содержащие более новую форму, тенофовир алафенамид (ТAF), показывает повышение уровня холестерина и триглицеридов – липидов крови (жиров), которые повышают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Риск был умерен тем фактом, что уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП, также известный как "хороший" холестерин), который защищает от сердечных заболеваний, также увеличился. Тем не менее, наблюдалось небольшое, но значительное повышение десятилетнего риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, переходящих с TDF на TAF.
Доля пациентов, которые были классифицированы как страдающие дислипидемией или тяжелой дислипидемией (потенциально вредные уровни липидов в крови), увеличилась в случае общего холестерина с 5,1% до 9,5%, а доля пациентов, у которых вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в течение следующих десяти лет превышала 7,5%, выросла с 29% до 31%. Хотя это увеличение на 2% может не быть клинически значимым, а доля лиц с повышенным риском ССЗ, которым назначали статины для снижения уровня холестерина, увеличилась на 10% после того, как они перешли на ТAF, по-прежнему имело место, что 59% лиц с повышенным риском ССЗ не получали статины (статины не влияют на триглицериды).
Эти результаты аналогичны некоторым ранее сообщенным исследованиям, таким как ирландское исследование в 2020 году и исследование в США с 2019 года, в котором было обнаружено увеличение среднего показателя сердечно-сосудистого риска на 13% после перехода с TDF на TAF. Но в этих исследованиях участвовали только 164 и 110 пациентов соответственно. Размер когорты в этом исследовании добавляет веса выводам.ТAF был разработан, чтобы избежать высоких уровней тенофовира в крови, которые приводят к снижению функции почек и минеральной плотности костей у многих людей, которые его принимают.
Исследования обнаружили повышенный риск заболевания почек у некоторых людей, находящихся на TDF, но минимальный риск у молодых людей, в том числе в другом исследовании OPERA, которое является когортой, проанализированной для нового исследования. Они также обнаружили низкие показатели побочных эффектов у людей, принимающих TDF для ДКП, вероятно, потому, что они в среднем моложе, чем люди, проходящие лечение. Но ТАФ предлагает преимущества для людей, у которых уже снижена функция почек, особенно для пожилых людей (функция почек естественным образом снижается с возрастом), и одно исследование показало, что переход на ТАФ улучшает минеральную плотность костной ткани в возрасте старше 60 лет.
Одно исследование показало более низкую частоту побочных эффектов, связанных с почками и костями, у людей, принимающих ТАФ, только в том случае, если они также принимали кобицистат или ритонавир в качестве вспомогательных препаратов, используемых для повышения уровня ингибиторов протеазы или ингибитора интегразы элвитегравира. Другие обнаружили, что переключение действительно улучшает показатели функции почек и минеральной плотности костной ткани, но клиническая разница между этими двумя препаратами относительно невелика.
Однако с течением времени исследования также показали, что переход с TDF на TAF имеет некоторые негативные последствия. Наряду с ранее упомянутыми исследованиями, подтверждающими увеличение липидов, некоторые исследования обнаружили значительное увеличение веса у пациентов, переходящих на TAF. Первое исследование, которое задокументировало это, было ADVANCE, в котором сравнивалось увеличение веса при трех различных схемах лечения у людей, начинающих лечение. Пациенты, которые принимали как TAF, так и долутегравир, имели примерно в два раза больший прирост веса, чем люди, начинающие TDF и долутегравир. У женщин эти достижения имели клиническое значение, при этом 51% женщин, которые перешли на долутегравир и TAF, набрали 10% или более веса.
Исследование, проведенное в Ирландии в 2020 году, показало, что TAF независимо привел к увеличению веса, а затем четыре отдельных исследования в 2021 году подтвердили этот вывод, причем одно из них приписало TAF среднее увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 30%. Проведенный в 2020 году анализ людей, переключившихся с TDF на TAF в когорте OPERA, выявил быстрое увеличение веса, независимо от того, принимали ли люди ингибитор интегразы или нет.
Один вопрос, на который еще предстоит ответить, заключается в том, связано ли увеличение веса и увеличение липидов с активным свойством TAF, или TDF уменьшает липиды и увеличение веса, при этом это преимущество теряется, когда оно прекращается. Один мета-анализ показал, что это возможно, но это трудно отделить от потери веса из-за побочных эффектов TDF (это может вызвать тошноту и расстройство желудочно-кишечного тракта, в первую очередь в первый месяц) или от увеличения веса, которое часто наблюдается у людей, которые возвращаются к лучшему здоровью.
Какова бы ни была причина, в одном недавнем исследовании был сделан вывод о том, что многие пользователи PrEP переходят с TDF на TAF без необходимости, а некоторые могут быть вредными.
Доктор Лоуренс Брюне и коллеги из частной научно-исследовательской компании Epividian отобрали пациентов из Наблюдательной группы фармакоэпидемиологических исследований и анализа (OPERA), которая в общей сложности включает 93 170 человек с ВИЧ, посещающих 84 клиники в 18 штатах США. Для этого исследования были отобраны пациенты, переключившиеся с TDF на TAF в период с ноября 2015 года по март 2018 года. У них должны были быть измерены их липиды не более чем за шесть месяцев до переключения и в любое время после этого (среднее время после переключения составило 3,9 месяца). Люди, принимающие TDF или TAF для подготовки, не были включены. Из 6451 включенного человека 16% составляли женщины, 33% были чернокожими и 37% были латиноамериканцами. В исходном состоянии их средний возраст составлял 48 лет, а среднее количество CD4-645; 18% не были вирусно подавлены. Они находились на TDF в среднем два года и пять месяцев.
Все уровни липидов повысились после переключения. Общий холестерин вырос с 4,5 до 4,76 миллимоля на литр (ммоль/л); ЛПНП (липопротеины низкой плотности, "плохой" холестерин) с 2,51 до 2,69; ЛПВП с 1,16 до 1,19; и триглицериды с 1,43 до 1,57. Относительное увеличение составило 5,8%, 7,2%, 2,7% и 9,8% для четырех классов липидов.
Эти увеличения выражены в европейских единицах. В оригинальной статье использовались американские единицы измерения миллиграммов на децилитр (мг/дл), что также приводит к различному процентному увеличению на 7,9%, 11,1%, 7,1% и 24% соответственно. Однако это не имеет никакого значения для доли участников, которые были классифицированы как имеющие нормальный, погранично ненормальный, ненормальный или сильно ненормальный уровень липидов.
Усредненные по когорте уровни общего холестерина и триглицеридов были классифицированы как нормальные и оставались таковыми после переключения; уровни ЛПВП были классифицированы как погранично ненормальные и оставались таковыми; но средние уровни ЛПНП, которые были нормальными до переключения, были классифицированы как погранично ненормальные впоследствии.
Доля участников, классифицированных как страдающие дислипидемией или тяжелой дислипидемией, вероятно, более важна для оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний.
- Что касается общего уровня холестерина, то доля людей в этих категориях выросла с 5% до 9,5%;
- Для ЛПНП от 15,5% до 22%;
- Для триглицеридов от 21% до 27%.
- Что еще более обнадеживает, доля людей с аномально низким уровнем ЛПВП снизилась с 35% до 30%, и это оказало некоторое умеренное влияние на риск сердечного приступа.
В относительном выражении, хотя только несколько процентов группы были классифицированы как страдающие тяжелой дислипидемией, доля, классифицированная как имеющая ее, более чем удвоилась для общего холестерина с 0,7% до 1,9% и почти удвоилась для ЛПНП с 3,4% до 6,5%.
Исследователи провели отдельный анализ для 4328 человек, которые только перешли с TDF на TAF и не меняли другие свои препараты. Это обнаружило аналогичное, но несколько большее увеличение липидов в крови и в пропорциях людей, классифицируемых как дислипидемические и сильно дислипидемические.
Поскольку бустерные препараты кобицистат или ритонавир могут оказывать влияние на побочные эффекты TDF и TAF, исследователи также классифицировали участников по тому, принимали ли они бустеры или нет. Пятьдесят один процент принимали бустерные препараты до переключения и 62% после.
"Исследование не может сказать, связано ли повышение уровня липидов с повышением TAF или снижением TDF".
Бустерное применение было в значительной степени обусловлено тем фактом, что эльвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/TDF (Stribild) или эльвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/TAF (Genvoya) были наиболее популярными таблетками с одной комбинацией. До переключения TDF/TAF 27% принимали режим, содержащий элвитегравир и кобицистат, а после переключения-42,5%. Напротив, использование усиленных ингибиторов протеазы (в основном дарунавира) снизилось с 24% до 19%.
Доля пациентов, у которых была дислипидемия или тяжелая дислипидемия, увеличилась у тех, у кого были повышенные режимы до и после переключения, у пациентов, у которых не было повышенных режимов ни до, ни после, и у тех, кто не принимал усилители до, но был после.
В отличие от этого, у довольно небольшого числа пациентов (165), которые принимали повышенные режимы до переключения, но не после (в основном пациенты, переходящие на долутегравир), доля пациентов, у которых была дислипидемия или тяжелая дислипидемия, не изменилась. Это единственное доказательство какого-либо отдельного влияния бустерных препаратов.
Доля тех, кто попал в категорию лиц с риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) более 7,5% в ближайшие десять лет, увеличилась лишь незначительно-с 29% до 31%. Из них 31% принимали статины для контроля уровня холестерина до переключения и 41% после, что означает, что 59%, уровень которых можно было контролировать с помощью статинов, отсутствовали.
Кроме того, однако, 12% пациентов с низким риском ССЗ принимали статины до перехода и 16% после, что указывает на некоторое неправильное назначение статинов, а также отсутствие надлежащего назначения.
Исследователи признают, что клинический риск переключения с TDF на TAF может быть небольшим и может быть оценен только в более длительном исследовании, в котором рассматривается частота ССЗ. Они также указывают, что их исследование не может сказать, связано ли повышение уровня липидов с повышением TAF или снижением TDF. Это можно было решить только путем более масштабного исследования с участием группы пациентов, которые перешли от режимов, не содержащих тенофовир, к режимам, содержащим ТАФ, и от режимов, содержащих ТДО, к режимам, не содержащим тенофовир.
Тем не менее, это исследование подтверждает доказательства того, что, по крайней мере у меньшинства пациентов, переход с TDF на TAF может быть небезопасным, особенно если их функция почек и минеральный статус костной ткани этого не оправдывают.
