Французское исследование ранее существовавших мутаций в различных подтипах ВИЧ-как изменений, вызванных лекарственной устойчивостью, так и естественных, – показало, что значительная доля людей, начинающих лечение ВИЧ
Фото: Karan Bunjean/Shutterstock.com
Французское исследование ранее существовавших мутаций в различных подтипах ВИЧ-как изменений, вызванных лекарственной устойчивостью, так и естественных, – показало, что значительная доля людей, начинающих лечение ВИЧ, имела мутации в своем ВИЧ, которые, хотя и не обязательно влияли на эффективность любого препарата сами по себе, могли предрасполагать их к вирусологической неудаче при наличии других факторов, таких как плохая приверженность или более низкая абсорбция.
Доктор Шарлотта Шарпантье и ее коллеги рекомендуют всем пациентам, рассматриваемым для инъекционного применения каботегравира/рилпивирина, пройти тест на резистентность перед началом лечения. Они предполагают, что осторожная интерпретация их результатов будет заключаться в том, что 10% пациентов могут не иметь права на комбинацию инъекционной антиретровирусной терапии (АРТ) на основании более высокой вероятности лекарственной недостаточности.
Препараты ингибитора интегразы ВИЧ препарата каботегравир и ненуклеозидной обратной транскриптазы (NNRTI) препарата рилпивирин были лицензированы для использования в качестве первого инъекционного АРТ в конце прошлого года. В Европе два препарата, маркированные отдельно как Vocabria и Rekambys, можно давать каждый месяц или каждые два месяца. В США эти два препарата кобрендированы как Cabenuva, но в настоящее время лицензированы только для ежемесячных инъекций.
Два исследования фазы III, которые привели к лицензированию этой инновационной терапии , ATLAS и FLAIR, обнаружили очень низкие показатели вирусологической неудачи (то есть неудачи из-за лекарственной устойчивости, а не из-за других факторов, таких как приверженность) : только 1,6% и 2,1% пациентов испытали ее в соответствующих испытаниях.
Для нового исследования исследователи изучили существующие результаты тестов на резистентность у 4212 пациентов из трех парижских больниц в период с 2010 по 2020 год. Все эти пациенты были проверены до начала приема АРТ, поэтому мутации резистентности не были приобретены на лечении.
Пациенты, которых они обследовали, имели самые разнообразные подтипы ВИЧ. Наиболее распространенным был подтип B, который первоначально распространялся через западное гей-население и до сих пор наиболее распространен в Западной Европе, Северной Америке и Австралии. Ее носили 39% населения. Однако следующим наиболее распространенным подтипом был CRF02_AG, вариант, наиболее распространенный в Западной Африке, в том числе во франкоязычных странах, таких как Кот-д'Ивуар, Сенегал и Мали. Этот показатель был перенесен на 32%.
Третьим по распространенности был подтип А-чуть более чем у 5% людей. Для британских и африканских читателей подтип А может быть наиболее знаком в наиболее распространенном в Кении и других восточноафриканских странах. Однако в какой-то момент сорт под названием подтип А6 откололся и теперь является преобладающим штаммом в России и других бывших советских странах, а также во многих странах Центральной Европы. Это актуально, поскольку люди с подтипом А6 могут иметь повышенный риск отказа от каботегравира. Большинство (85,5%) людей с подтипом А имели разновидность А6.
Мутации устойчивости к NNRTI, обнаруженные исследователями, уже известны как циркулирующие в вирусной популяции и возникающие во время лечения с тех пор, как класс NNRTI начал использоваться в конце 1990-х годов. Наиболее значимым для рилпивирина был Е138А, снижающий эффективность препарата в два раза, и его носили 3,2% пациентов. Другим релевантным препаратом был Y181C, переносимый 1% пациентов, что в три раза снижает эффективность рилпивирина. Мутации резистентности к NNRTI не были более или менее распространены в подтипах, отличных от B, были на уровне, наблюдаемом в других исследованиях, и, казалось, оставались на стабильном уровне в течение десяти лет.
Было очень мало образцов с наиболее значимыми передаваемыми мутациями лекарственной устойчивости к каботегравиру и другим ингибиторам интегразы. Только 0,4% пациентов перенесли мутации резистентности в позициях 66, 138 и 263 своего гена интегразы ВИЧ, которые относятся к числу тех, которые наблюдаются при лекарственной недостаточности. При использовании обычных алгоритмов, предсказывающих неэффективность препарата, только 31 (0,74%) образец будет устойчив к каботегравиру.
Однако именно здесь на помощь приходят полиморфизмы. Полиморфизмы-это мутации, которые возникают спонтанно в ходе вирусной репродукции, а не только в ответ на избирательное давление от присутствия препарата. По существу, они возникают потому, что это конкретное изменение в геноме не дает сильного недостатка, но и не дает сильного преимущества. Полиморфизм – это своего рода видообразование-дрейф одного вирусного типа от другого, который в конечном итоге приводит к появлению отдельных подвидов.
В гене интегразы изменение аминокислоты в положении 74 в гене интегразы с лейцина на изолейцин или метионин –L74I или L74M – не было редкостью у всех 4221 пациента с частотой 15,4%. Но он был гораздо более распространен у людей с ВИЧ – инфекцией подтипа А, причем почти у половины (49,5%) из них он был обнаружен, и у большинства людей с ВИЧ-инфекцией подтипа А6-фактически это почти сигнатурный полиморфизм А6.
Хотя этот полиморфизм сам по себе не вызывает лекарственной устойчивости, он, как и многие другие полиморфизмы, может либо увеличить вероятность возникновения значительных мутаций лекарственной устойчивости, либо сделать их более мощными. Короче говоря, полиморфизмы могут быть аксессуарами к лекарственной устойчивости.
Кроме того, вирусы могут также нести полиморфизм в положении 138 в гене обратной транскриптазы. Этот полиморфизм уже упоминался выше, потому что он, на самом деле, незначительно влияет на эффективность рилпивирина, хотя этого обычно недостаточно, чтобы вызвать вирусологическую недостаточность.
Таким образом, в то время как лекарственная устойчивость, как обычно определяется, была редкой против каботегравира в 0,73% образцов и очень редкой против обоих препаратов-в 0,09% (всего четыре образца), она была более распространена для рилпивирина - в 7,3% образцов.
И если эти два полиморфизма считать мутациями резистентности, то это увеличивает долю пациентов с по крайней мере потенциальной резистентностью к одному из инъекционных препаратов до 16,2% с потенциальной резистентностью к каботегравиру, 14,3% с потенциальной резистентностью к рилпивирину и 10,1% с достаточным потенциалом резистентности к обоим, чтобы авторы могли предположить, что они могут быть непригодны для инъекционной терапии.
До сих пор доказательства того, что они действительно потерпят неудачу против инъекционных препаратов, являются довольно косвенными. С 2018 года стало известно, что каботегравир обладает более низким генетическим барьером к резистентности чем любой из двух других самых последних пероральных ингибиторов интегразы-долутегравира и биктегравира. В клинических исследованиях III фазы вероятность вирусологической недостаточности у пациентов с ВИЧ-инфекцией подтипа А1 или А6 была в 6,6 раза выше, чем у других, а в исследованиях FLAIR и ATLAS пять из шести пациентов, подтвердивших вирусологическую недостаточность, были выходцами из России и, скорее всего, имели подтип А6. Однако у них не развились значительные мутации устойчивости к каботегравиру; вместо этого те, у кого они развились, как правило, имели Е138А.
Таким образом, полученные данные показывают, что некоторые не-В – подтипы, которые были менее широко представлены в лицензионных испытаниях инъекционных препаратов, с большей вероятностью имеют мутации, связанные с лекарственной недостаточностью. (Кстати, западноафриканский подтип CRF02_AG имеет свой собственный интегразный полиморфизм E157Q.)
Это означает, что в первые дни использования инъекционных препаратов, которые не могут быть быстро изменены или прекращены в случае восстановления вирусной нагрузки, было бы разумно быть осторожным, поскольку медленное снижение уровня препарата у пациента с неподавленным вирусом является идеальным способом усилить то, что было бы незначительными мутациями, в значительные.
Одним из вопросов, не охваченных настоящим исследованием, является применение каботегравира самостоятельно в качестве предконтактной профилактики (ДКП). Ранее существовавшие паттерны резистентности к циркулирующим подтипам ВИЧ могут влиять на эффективность и здесь, поскольку данные исследования HPTN 083 показали , что использование инъекционного ДКП может “маскировать” острые ВИЧ-инфекции, которые были приобретены непосредственно перед началом инъекций ДКП, а также может маскировать прорывные инфекции.
Опять же, подавление репликации вируса до низкого уровня только одним препаратом может привести к ситуации постепенной неудачи каботегравира и последующей резистентности. Необходимо провести тщательный мониторинг, чтобы увидеть, является ли эта ситуация более вероятной с определенными вирусными подтипами.
