Более раннее лечение и более высокое количество CD4 связано с меньшим резервуаром ВИЧ

Люди, которые начинают антиретровирусное лечение рано, до того как у них развиваются обширные повреждения иммунной системы, имеют меньший вирусный резервуар ВИЧ

pic
Более раннее лечение и более высокое количество CD4 связано с меньшим резервуаром ВИЧ Люди, которые начинают антиретровирусное лечение рано, до того как у них развиваются обширные повреждения иммунной системы, имеют меньший вирусный резервуар ВИЧ

Люди, которые начинают антиретровирусное лечение рано, до того как у них развиваются обширные повреждения иммунной системы, имеют меньший вирусный резервуар ВИЧ, что может улучшить перспективы функционального излечения, согласно исследованиям, представленным на этой неделе в 11-я Международная конференция Общества борьбы со СПИДом по ВИЧ-науке (IAS 2021). Очень скоро после первоначального заражения ВИЧ создает прочный резервуар неактивного вируса в долгоживущих покоящихся Т-клетках. Хотя антиретровирусные препараты могут контролировать репликацию вируса, они не устраняют эти скрытые вирусные схемы, которые могут возобновить производство вируса, когда лечение прекращается – ключевой барьер на пути к излечению ВИЧ.

Профессор Эдвина Райт из Мельбурнского университета и международная группа коллег изучили связь между количеством CD4-Т-клеток и размером вирусного резервуара у людей, которые начали раннюю антиретровирусную терапию (АРТ) в начале исследования (Стратегические сроки антиретровирусной терапии). Как сообщалось на конференции IAS 2015 года, START показал, что люди, которые начинают лечение с количеством CD4 выше 500 клеток/мм3, имеют значительно более низкий риск заболевания и смерти, чем те, кто ждет, пока он упадет ниже 350. Эти результаты привели к изменению глобальных рекомендаций по лечению, чтобы рекомендовать АРТ для всех, у кого диагностирован ВИЧ, независимо от количества CD4.

В этом субстудии Райт и его коллеги сравнили размер вирусного резервуара у людей, которые начали лечение с количеством CD4 500-599 (36 участников), 600-799 (60 участников) или более 800 (50 участников) на момент регистрации. Большинство из этих участников (60%) были женщинами, большинство были чернокожими, а средний возраст составлял примерно 40 лет. Изучая образцы, собранные примерно через три года после АРТ, они измерили общую ДНК ВИЧ, специфический тип ДНК ВИЧ (2-длинный терминальный повтор ДНК) и клеточную ассоциированную неслицированную РНК ВИЧ в клетках CD4, а также плазменную РНК ВИЧ с помощью анализа с одной копией. Они также оценивали маркеры активации Т-клеток (экспрессия HLA-DR, PD-1 и pSTAT5).

Исследователи обнаружили, что общая ДНК ВИЧ была ниже у людей, которые начали лечение с количеством CD4 выше 800 по сравнению с теми, кто начал с 600-799 или 500-599 клеток/мм3 (16, 30 и 68 копий на миллион клеток соответственно). В то время как общая ДНК и плазменная РНК ВИЧ были значительно снижены у людей, начавших лечение на самом высоком уровне CD4, это было не так для 2-длинных концевых повторов ДНК или клеточно-ассоциированной неслицированной РНК. Активация Т-клеток, измеренная с помощью HLA-DR, была значительно ниже у людей, начавших АРТ с количеством CD4 выше 800, но экспрессия PD-1 и pSTAT5 не отличалась.

Исследователи также отметили, что пожилые люди и женщины имели более низкие уровни общей ДНК ВИЧ, чем молодые люди и мужчины, но связь между более низкой общей ДНК и более высоким количеством CD4 при инициации АРТ оставалась после адаптации к этим и другим факторам. Однако при раздельном рассмотрении женщин и мужчин эта ассоциация уже не была значимой для мужчин.

"В совокупности наши данные указывают на то, что люди с ВИЧ, которые поддерживают CD4 Т-клетки ≥800 клеток/мм3 до начала АРТ, наделены повышенной способностью устранять латентно инфицированные клетки и могут составлять подгруппу, которая потенциально может извлечь выгоду из интервенционных исследований лечения", - заключили они.

В другом исследовании д-р Брайан Молдт из Gilead Sciences и его коллеги сравнили размер и разнообразие вирусных резервуаров, а также восприимчивость ВИЧ к широко нейтрализующим антителам (bNAb) у людей, которые начали АРТ на разных стадиях инфекции. В настоящее время изучаются в области лечения, профилактики и лечения ВИЧ-инфекции, bNAbs способны распознавать сохраненные части вируса, которые мало меняются между штаммами.

В исследовании люди были разделены на четыре когорты в зависимости от того, когда они начали АРТ: стадия Фибига I или II (когда можно обнаружить РНК ВИЧ и антиген р24), стадия Фибига III или IV (когда впервые обнаруживаются антитела к ВИЧ), поздняя острая инфекция (три месяца или меньше) и хроническая инфекция (более шести месяцев). В когорты вошли 16, 17, 14 и 17 человек соответственно. Более 90% были мужчинами, они находились на АРТ в течение трех-пяти лет, и количество CD4 было высоким (примерно 700-900).

Участники эксперимента подвергались лейкаферезу-процедуре, при которой забирают кровь, удаляют лейкоциты, а остальную кровь возвращают в организм. Благодаря этому исследователи собрали образец мононуклеарных клеток периферической крови (Т-клетки и другие иммунные клетки). Вирусный резервуар измеряли в этих клетках с помощью анализа интактной провирусной ДНК, общего анализа ДНК ВИЧ и количественного анализа вирусного выроста. Чувствительность к исследуемому Gilead bNAb определялась путем генотипирования гена оболочки ВИЧ.

Исследователи обнаружили, что общая ДНК была ниже в группах Фибига I-II и Фибига III-IV. Когорта поздних острых инфекций имела более низкий уровень, чем когорта хронических инфекций, но разница не достигла статистической значимости. Более того, вирусное разнообразие было ниже у людей, начавших лечение во время острой инфекции, по сравнению с хронической. Люди, которые начали АРТ раньше, также обычно имели большую восприимчивость к элиповимабу.

"Люди, инициирующие АРТ во время Фибига I-IV, были бы оптимальной целевой популяцией для испытаний доказательной концепции лечения из-за меньших и менее разнообразных резервуаров ВИЧ",-заключили исследователи.

Наконец, доктор Кэролайн Пассес из Института Пастера в Париже представила результаты исследования ранней антиретровирусной терапии и контроля после лечения-способности поддерживать вирусную супрессию после прекращения терапии – у макак.

Это исследование, получившее название рВИСКОНТИ ("р" для приматов), использовало нечеловеческую модель приматов для оценки влияния раннего и позднего начала АРТ на иммунные реакции и исходы после прекращения лечения. Цель состоит в том, чтобы в стандартизированных условиях узнать больше о факторах, лежащих в основе вирусного контроля, наблюдаемого у людей из французской когорты ВИСКОНТИ и у других контролеров после лечения.

Исследователи посмотрели на обезьян, инфицированных СИВ – обезьяньим кузеном ВИЧ, – сравнивая 12 животных, которые начали комбинированную АРТ во время первичной инфекции (через 28 дней после заражения), 12, которые начали во время хронической инфекции (через шесть месяцев после заражения), и 17, которые остались без лечения. АРТ продолжалась в течение двух лет, затем обезьяны наблюдались еще в течение полугода-года после прекращения лечения. На протяжении всего исследования измеряли вирусную нагрузку плазмы, уровень CD4-Т-клеток и CD8-Т-клеточные реакции.

Вирусный отскок (определяемый как более 1000 копий/мл) произошел раньше у тех, кто начал лечение во время хронической инфекции, по сравнению с первичной инфекцией. Более того, 82% обезьян в группе первичной инфекции достигли контроля после лечения (определяемого как вирусная нагрузка ниже 400 копий/мл) в конце периода исследования, по сравнению с 25% в группе хронической инфекции и 12% в группе без лечения.

Исследователи также отметили, что анти-SIV CD8-Т – клеточная активность, которая была слабой во время инфекции, увеличивалась после прекращения лечения – особенно у обезьян, которые начали АРТ во время первичной инфекции,-и была сильнее у контролеров после лечения.

"Раннее начало комбинированной АРТ способствовало замедленному вирусному отскоку и более высокой частоте контроля после лечения",-заключили исследователи. "Контроль после лечения был связан с продвижением мощного вторичного SIV-специфического CD8-Т-клеточного ответа в крови и лимфоидных тканях, который эффективно противодействовал вирусному отскоку после прекращения аналитического лечения."

Источник