Врожденная ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика, лечение

В настоящее время ВИЧ-инфекция у детей является одной из актуальнейших проблем во всем мире. Первоначально в нашей стране она была обусловлена внутрибольничной заболеваемостью, а в последние годы — рождением детей ВИЧ-инфицированными женщинами. Более 90 % детской ВИЧ-инфекции является результатом именно перинатальной трансмиссии вируса. 

Больные ВИЧ-инфекцией дети и их близкие нуждаются в профессиональной лечебно-реабилитационной поддержке их социального функционирования и оптимального качества жизни. Эта работа должна быть прежде всего направлена на «обновление взглядов» как на больных детей, так и их родителей. Очень важно не оставлять их в социальной изоляции, ведь порой вторичные проблемы негативно действуют на больного и его родственников неменьше, чем само заболевание. 

По данным Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИД, в России на 31 декабря 2006 г. зарегистрировано 2.093 ребенка с подтвержденным диагнозом «ВИЧ-инфекция», из них 169 детей — в Москве [4]. 

По данным МГЦ СПИД за последние 10 лет произошло уменьшение числа детей с врожденной ВИЧ-инфекцией. Так, если в 2001 году, когда химиопрофилактика вертикальной трансмиссии ВИЧ-инфекции только начинала проводиться, число ВИЧ-инфицированных детей составляло 8 %, то в 2006 году — всего 1,5 %. Таких результатов удалось добиться благодаря введению в практику схемы профилактики согласно протоколу от 1996 г. PACTG 076 (Pediatric AIDS Clinical Trial Group), который основан на назначении беременной женщине Азидотимидина — антиретровирусного препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. 

Однако даже своевременное проведение химиопрофилактики не исключает полностью возможность перинатальной передачи ВИЧ-инфекции от матери плоду. 

К факторам, повышающим риск передачи ВИЧ от матери к ребенку, относятся: 
высокий уровень вирусной нагрузки матери; 
поздние стадии ВИЧ-инфекции у матери; 
преждевременное отхождение околоплодных вод с безводным промежутком более 4 часов; 
инвазивные вмешательства, повреждающие плод; 
эпизиотомия; 
родоразрешение через естественные родовые пути (при вирусной нагрузке более 1.000 копий/мл перед родами); 
недоношенность (гестационный возраст менее 37 недель); 
грудное вскармливание. 

При отсутствии профилактики перинатальной передачи ВИЧ, риск заражения составляет 30–40 %% [3]. 

Причинами отсутствия химиопрофилактики во время беременности и родов могут быть: диагностика ВИЧ-инфекции только во время родов, употребление наркотических веществ во время беременности, добровольный отказ от профилактики, в т. ч. по религиозным убеждениям, беременность до внедрения в практику профилактики вертикальной передачи ВИЧ и домашние роды. 

Особенности клинических проявлений ВИЧ-инфекции у детей определяются стадией онтогенеза, на которой произошло инфицирование плода ВИЧ в организм (внутриутробно или интранатально) и от возраста ребенка в случае постнатального заражения. 

При заражении плода в позднем перинатальном периоде или ребенка после рождения течение ВИЧ-инфекции почти не отличается от взрослых. 

Целью данной работы является оценка эффективности общей и высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) у детей с врожденной ВИЧ-инфекцией. 

Задачи - выявить наиболее частые клинические проявления у детей с врожденной ВИЧ-инфекцией. 
Выявить оппортунистические и сопутствующие заболевания у детей с врожденной ВИЧ-инфекцией. 
Проанализировать динамику показателей CD4+-лимфоцитов до начала ВААРТ и через 3 месяца. 
Сравнить уровень вирусной нагрузки в динамике: до начала ВААРТ и через 3 месяца. 
Определить влияние ВААРТ на течение оппортунистических заболеваний. 
Выявить причины неэффективности ВААРТ. 

Нами проанализированы 60 случаев врожденной ВИЧ-инфекции у детей в возрасте от 1 месяца до 7 лет, в т. ч.: 30 амбулаторных карт детей, состоящих на диспансерном учете в московском городском центре СПИД (МГЦ СПИД); 30 историй болезни детей, находящихся на стационарном лечении в МГЦ СПИД. 

По результатам анализа амбулаторных карт и историй болезни нами были выявлены следующие наиболее часто встречающиеся клинические проявления врожденной ВИЧ-инфекции у детей: поражение ЦНС, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром, интерстициальные изменения в легких, анемия, гипотрофия, недоношенность. 

Поражение ЦНС в нашем исследовании наблюдалось у 75 % детей. Установлено, что ВИЧ является не только иммунотропным, но и нейротропным вирусом и проникает через гематоэнцефалический барьер на ранних этапах инфекционного процесса в организме, поражая олигодендроциты и астроциты, нейроциты, микроглию, макрофаги, клетки эндотелия кровеносных сосудов, фибробластоподобные клетки мозга. Указанные клетки имеют рецептор CD4+ и считаются прямыми клетками-мишенями для ВИЧ. Патоморфологические изменения головного мозга при ВИЧ-инфекции могут быть охарактеризованы как альтернативно-дистрофические, с периваскулярным отеком, дистрофией нейронов, очаговой демиелинизацией и циркуляторными нарушениями. 

У обследованных нами ВИЧ-инфицированных детей наблюдался полиморфизм клинических неврологических проявлений. 

В начале заболевания отмечались астеноневротический и цереброастенический синдромы. Для этой стадии СПИД характерной была ВИЧ-энцефалопатия. Также было установлено, что тяжесть поражения нервной системы более выражена у детей первого года жизни. 

ВИЧ-энцефалопатия — тяжелое заболевание, затрагивающее все функции ЦНС. При подострой прогрессирующей энцефалопатии утрачиваются ранее приобретенные умения и навыки. Вялотекущая прогрессирующая энцефалопатия замедляет или прекращает формирование новых навыков, не затрагивая при этом старых. Обе формы прогрессирующей энцефалопатии резко замедляют психомоторное развитие. Дети с непрогрессирующей энцефалопатией продолжают приобретать новые навыки, но медленнее, чем здоровые сверстники. 

Одновременно поражение ЦНС проявлялось грубой задержкой психомоторного развития, синдромом гипервозбудимости и гидроцефальным синдромом. 

Клиническая манифестация ВИЧ-инфекции у детей разнообразна и зачастую неспецифична. Нами установлено, что лимфаденопатия, ассоциированная с гепатоспленомегалией, является одним из наиболее ранних признаков врожденной ВИЧ-инфекции. Так, персистирующая генерализованная лимфаденопатия выявлена в 64% случаев, а гепатолиенальный синдром — в 38 % случаев. Сочетание обоих синдромов наблюдалось у 36 % детей. 

Интерстициальные изменения в легких были у 25 % детей, они развивались в результате многократно перенесенных ранее пневмоний различной этиологии. 

Из гематологических проявлений чаще всего отмечалась анемия (24 % больных), что было связано с приемом антиретровирусного препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ — «Зидовудина». 

Гипотрофия (от I до III степени) была выявлена у 18 % больных, недоношенность отмечалась в 14 % случаев. 

Из сопутствующих заболеваний чаще встречались хронический вирусный гепатит С и туберкулез, а из оппортунистических заболеваний — грибковые поражения кожи и слизистых, пневмоцистная пневмония, герпетическая инфекция, цитомегаловирусная инфекция. 

Грибковые поражения кожи и слизистых отмечались у 38% детей. 

Наиболее частая этиология — грибы рода Candida. 

Чаще всего наблюдался оральный кандидоз, которому сопутствовал ангулярный хейлит, когда в углах рта возникали мацерации, эрозии, трещины. По краям трещин иногда отмечался гиперкератоз. Для детей, больных ВИЧ/СПИДом, характерно рецидивирующее течение орофарингеального кандидоза. В зависимости от степени иммунодефицита (определяется по количеству CD4+-лимфоциов), было отмечено возникновение рецидивов через несколько месяцев, недель, а иногда и дней после отмены антимикотической терапии. Продолжительность периодов ремиссии была индивидуальна у каждого больного. 

Наиболее опасная оппортунистическая инфекция, пневмоцистная пневмония, наблюдалась у 26 % детей. Пневмоцистная пневмония может развиться в любом возрасте, но у наблюдавшихся нами больных почти в половине случаев приходилась на первые 6 месяцев жизни. 

Обычно она развивалась остро, проявляясь одышкой и кашлем. Однако в некоторых случаях сначала появлялся кашель, и в течение нескольких дней к нему присоединялось постепенно нарастающее тахипноэ. Вначале появлялось навязчивое покашливание, затем кашель становился коклюшеподобным, особенно в ночное время. У ребенка отмечалась прогрессирующая слабость, снижение аппетита, бледность кожного покрова, цианоз носогубного треугольника. Температура тела в начале заболевания была нормальной или субфебрильной [1, 5]. 

При физикальном исследовании выявлялись тахипноэ, одышка, влажные и сухие хрипы. При прогрессировании пневмонии, возможно, возникала легочно-сердечная недостаточность. 

Рентгенологические изменения, характерные для пневмоцистной пневмонии в виде снижения прозрачности легких, появления симметричных теней в виде крыльев бабочки, «ватных легких», определялись менее чем у половины больных. 

Диагноз пневмоцистной пневмонии был основан на обнаружении возбудителя в мокроте, в материале, полученном при бронхоальвеолярном лаваже или биопсии легкого. У большинства детей пневмоцистная пневмония сочеталась с другими оппортунистическими заболеваниями. 

Для лечения применялся Бисептол (сульфаметоксазол+триметоприм), который назначался при первом подозрении на пневмоцистную пневмонию до получения результатов микробиологического исследования. Профилактика пневмоцистной пневмонии проводилась тем же препаратом всем детям, рожденным ВИЧ-инфицированными женщинами в возрасте от 6 недель до 4 месяцев до исключения диагноза «ВИЧ-инфекция». ВИЧ-инфицированным детям первичная профилактика пневмоцистной пневмонии проводилась в течение первого года жизни. Дальнейшее проведение профилактики рекомендуется детям при уровне CD4+-лимфоцитов <15 %. У детей, перенесших пневмоцистную пневмонию, рекомендуется пожизненная профилактика [5]. 

У ВИЧ-инфицированных детей могут наблюдаться различные поражения кожи. 

В 8 % случаев была выявлена инфекция кожного покрова, обусловленная вирусом Varicella-Zoster. На фоне иммунодефицита наблюдалось тяжелое генерализованное течение инфекции с полиорганными поражениями. 

Цитомегаловирусная инфекция отмечалась у 7 % детей. Клинически манифестация заболевания сопровождалась разнообразной симптоматикой — от сиалоаденита и лимфаденита до тяжелых диссеминированных форм. 

Хронический вирусный гепатит С был выявлен у 16 % детей и обусловлен вертикальной трансмиссией вируса от матери плоду. 

Туберкулез отмечался в 5 % случаев. Случаи заболевания были обусловлены трансплацентарным путем инфицирования. 

Диагностика врожденной ВИЧ-инфекции 

Диагноз ВИЧ-инфекции у ребенка может быть установлен при получении двух положительных результатов ПЦР в двух образцах крови, взятых в разные дни. ПЦР-диагностика проводится: в первые 48 часов жизни, в 14 дней жизни, в 1–2 месяца, в 3–6 месяцев [5]. 

ВИЧ-инфекцию можно исключить: при 2 и более отрицательных результатах ПЦР на ВИЧ (один в возрасте до 1 месяца, один — старше 4 месяцев); при 2 и более отрицательных серологических тестах на антитела к ВИЧ в возрасте старше 6 месяцев при отсутствии грудного вскармливания. 

На основании приказа Минздрава РФ № 606 от 19.12.2003 г., ребенок может быть снят с диспансерного учета по ВИЧ-инфекции в возрасте 18 месяцев при отрицательном результате исследования на антитела к ВИЧ методом ИФА, отсутствии гипогаммаглобулинемии, отсутствии клинических проявлений ВИЧ-инфекции. 

Лечение 

Основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией является антиретровирусная терапия, с помощью которой можно добиться контролируемого течения заболевания, то есть состояния, при котором удается остановить прогрессирование болезни. Антиретровирусная терапия должна проводиться пожизненно, непрерывно. В процессе лечения проводятся обследования, цель которых — контроль его эффективности и безопасности. В плановом порядке эти обследования проводятся через 4 и 12 недель после начала лечения, впоследствии — каждые 12 недель. 

Лекарственная терапия ВИЧ-инфекции включает в себя базисную терапию (которая определяется стадией заболевания и уровнем CD4+-лимфоцитов), а также терапию вторичных и сопутствующих заболеваний [2]. 

В настоящее время придерживаются рекомендаций, разработанных Рабочей группой по антиретровирусной терапии и лечению ВИЧ-инфекции у детей (создана Национальным центром ресурсов Центра Франсуа-Ксавье Банью, Медицинским и стоматологическим университетом Нью-Джерси (UMDNJ), Управлением ресурсов и служб здравоохранения (HRSA) и Национальным институтом здравоохранения (NIH) США), согласно которым всех ВИЧ-инфицированных детей разделяют на 3 возрастных группы (до 12 месяцев, от 1 года до 5 лет и 5 лет и старше) [5]. 

Детям до 12 месяцев рекомендуется начинать антиретровирусную терапию, независимо от клинических проявлений, количества CD4+-лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки. 

Детям от 1 года до 5 лет и старше 5 лет проведение антиретровирусной терапии рекомендуется: 
при наличии СПИДа или наличии симптомов, соответствующих стадии С и большей части симптомов стадии B (по классификации CDC, 1994 г.), независимо от количества CD4+-лимфоцитов и уровня вирусной нагрузки; 
при уровне CD4+-лимфоцитов <25 % у детей от 1 года до 5 лет и уровне CD4+-лимфоцитов <350 клеток/мм3 у детей >5 лет, независимо от клинических симптомов и уровня вирусной нагрузки; 
детям в возрасте 1 год и старше, которые находятся на стадиях N, A или имеют следующие симптомы стадии В: единственный эпизод тяжелой бактериальной инфекции или лимфоидную интерстициальную пневмонию при уровне CD4+-лимфоцитов ≥25 % у детей от 1 года до 5 лет или уровне CD4+-лимфоцитов ≥350 клеток/мм3 у детей >5 лет и уровне вирусной нагрузки ≥100.000 копий/мл. 

Антиретровирусную терапию можно временно не назначать детям, у которых нет клинических проявлений ВИЧ-инфекции или они слабо выражены, при уровне CD4+-лимфоцитов ≥25 % у детей от 1 года до 5 лет или уровне CD4+-лимфоцитов ≥350 клеток/мм3 у детей > 5 лет и уровне вирусной нагрузки < 100.000 копий/мл. 

ВААРТ назначается ребенку пожизненно. 

Терапия проводится не менее чем тремя препаратами с режимом приема 2–3 раза в день. 

Применяются следующие группы антиретровирусных препаратов: 
Препараты, блокирующие процесс обратной транскрипции (синтез вирусной ДНК на матрице вирусной РНК), — ингибиторы обратной транскриптазы. Среди них выделяют две группы препаратов: 
нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) (измененные молекулы нуклеозидов), встраивающиеся в синтезируемую цепочку ДНК и прекращающие ее дальнейшую сборку: зидовудин (Азидотимидин)**, фосфазид*, ставудин*, диданозин**, зальцитабин*, ламивудин**, абакавир*, Комбивир (ламивудин + зидовудин); 
ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), блокирующие необходимый для осуществления обратной транскрипции вирусный фермент — обратную транскриптазу: эфавиренз*, невирапин**. 
Препараты, блокирующие процесс формирования полноценных протеинов ВИЧ и, в конечном итоге, сборку новых вирусов — ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ: саквинавир, индинавир, нелфинавир**, ритонавир*, лопинавир/ритонавир**. 
Препараты, воздействующие на рецепторы, используемые вирусом для проникновения ВИЧ в клетку хозяина, — ингибиторы слияния. 

Многие из этих препаратов применяются в виде разных лекарственных форм (в том числе предназначенных для лечения детей младшего возраста). Кроме того, зарегистрированы комбинированные препараты, содержащие два и более препарата в одной таблетке (капсуле). 

При выборе оптимальной схемы терапии для конкретного больного принимается во внимание: эффективность и токсичность препаратов, возможность их сочетания между собой, переносимость препаратов пациентом, удобство приема препаратов — кратность приема, сочетание антиретровирусных препаратов с препаратами, которые применяются (или, возможно, будут применяться) для лечения имеющихся у пациента вторичных и сопутствующих заболеваний. 

Комбинация из двух препаратов НИОТ является основой различных схем антиретровирусной терапии. 

Для детей рекомендуются схемы терапии, включающие 2 НИОТ и 1 ИП или 2 НИОТ и 1 ННИОТ.

В дальнейшем, при эффективной ВААРТ, уровень вирусной нагрузки должен быть ниже уровня определения, но возможны подъемы, не превышающие 1.000 копий/мл (рис. 1).

В результате проведенного анализа амбулаторных карт и историй болезни детей с врожденной ВИЧ-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, было установлено, что в среднем уже через 3 месяца от начала лечения наблюдалось снижение уровня вирусной нагрузки ниже уровня определения (ниже 400 копий в мл), а количество CD4+-лимфоцитов повышалось (рис. 2).

Эффективность специфической терапии определялась: 
готовностью пациента и его семьи к началу ВААРТ; 
соблюдением правил назначения ВААРТ; 
удобной лекарственной формой препарата; 
предупреждением лекарственных взаимодействий; 
своевременным выявлением побочного действия ВААРТ. 

Если ВААРТ является неэффективной и это не связано с нарушением режима приема препарата, приемом лекарств антагонистов и т. п., рекомендуется проведение теста на резистентность вируса к лекарственным препаратам и назначение новой схемы терапии с учетом результатов этого теста. 

На 2007 г. из 169 детей, состоящих на учете в МГЦ СПИД, 100 детей получают ВААРТ. Отсутствие приверженности, т.е. неготовность семьи к проведению ВААРТ, несоблюдение режима приема препаратов было в 1-м случае, что привело к летальному исходу. 

Положительный тест на резистентность к ВААРТ был у 5 детей (13 %). Схема лечения была пересмотрена. 

Клинический пример. М. А., 2 года 11 месяцев. Дата рождения: 18.03.05 г. Находилась в детском отделении с 31.03.05 г. по 3.03.06 г. с диагнозом: ВИЧ-инфекция, стадия вторичных заболеваний IIIВ: генерализованная цитомегаловирусная инфекция, рецидивирующая пневмония, распространенная грибковая инфекция, анемия, энцефалопатия смешанного генеза, грубая задержка психомоторного и физического развития, истощение IV ст., гидроцефальный синдром, глубокая недоношенность, лимфаденопатия, гепатолиенальный синдром. 

Ребенок от ВИЧ-инфицированной матери 25 лет, 7 беременностей (5 медицинских абортов), 2 преждевременных родов в домашних условиях, в женской консультации не наблюдалась. Профилактику во время беременности не получала. Вес при рождении 1280 г, рост 42 см. Состояние при поступлении тяжелое за счет острой дыхательной недостаточности, обусловленной пневмонией с ателектазами. 

За время нахождения в стационаре многократно болела ОРЗ и пневмониями с обструктивным синдромом. С сентября 2005 г. полисегметарная пневмония рецидивирующего течения, плевропневмония, в ноябре 2005 г. деструктивная правосторонняя пневмония. С января 2006 г. интерстициальные изменения в легких, плевральные спайки. 

Иммунный статус на 18.06.05 г.: CD4+ – 920 (19%), вирусная нагрузка 6.000.000 копий/мл. С мая 2005 г. проводилась специфическая терапия: Вирасепт + Эпивир ТриТиСи + Калетра. Иммунный статус на 3.03.06 г.: CD4+ – 1.480 (20 %), вирусная нагрузка 7.300 копий/мл. На фоне лечения состояние стабилизировалось, ребенок выписан в удовлетворительном состоянии под амбулаторное наблюдение. 

Выводы: 
Чаще всего врожденная ВИЧ-инфекция проявляется симптомами поражения ЦНС, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией. 
Из оппортунистических инфекций ведущими являются грибковые поражения кожи и слизистых, пневмоцистная пневмония, а из сопутствующих заболеваний — хронический вирусный гепатит С. 
На фоне приема ВААРТ отмечалась положительная клиническая динамика и улучшение специфических лабораторных показателей: на 12–24 неделе лечения количество CD4+-лимфоцитов повысилось в среднем на 5 % от исходного уровня, в то время как уровень вирусной нагрузки снизился до неопределяемого (<400 копий/мл). 
Отмечался постепенный регресс вторичных заболеваний в результате проводимой специфической терапии в сочетании с ВААРТ. 
Причинами неэффективности ВААРТ были: 

— отсутствие приверженности; 
— развитие резистентности к проводимой терапии (отмечалось в 13% случаев). 

Литература 
Рахманова А.Г., Воронин Е.Е., Фомин Ю.А. ВИЧ-инфекция у детей. 2003. 
Покровский В.В., Ермак Т.Н., Беляева В.В., Юрин О.Г. ВИЧ-инфекция: клиника, диагностика и лечение. 2000. 
Кулаков В.И., Баранов И.И. ВИЧ: профилактика передачи от матери ребенку. 2003. 
Покровский В.В., Ладная Н.Н., Соколова Е.В., Буравцова Е.В., Кравченко А.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 30. 2007. 
Peter Havens, Russell Van Dyke, Geoffrey Weinberg. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. 2008.