Ученые разработали PF74-подобные небольшие молекулы, способные нацеливаться на капсидный белок ВИЧ-1, идентифицировав четыре мощных соединения.
Новые PF74-подобные небольшие молекулы, которые нацелены на белок капсида ВИЧ-1 (CA), были обнаружены командой из Compuscript Ltd.
“Капсидное ядро обеспечивает защищенную среду для обратной транскрипции вируса и защищает продукты вирусного генома от зондирования нуклеиновыми кислотами хозяина. Взаимодействие CA-CA сборка капсида привода и разборка капсида удара и стабильность сердечника. Нарушение стабильности ядра приводит к преждевременному расклеиванию, нарушению обратной транскрипции и аттенуированной инфекции”, - пишут авторы исследования.
По мнению исследователей, из всех известных малых молекул, нацеленных на ВИЧ, PF74 представляет собой на сегодняшний день наиболее характерный хемотип, благодаря своей способности передавать противовирусные фенотипы как на ранней, так и на поздней фазах вирусной репликации. Однако запредельно низкая метаболическая стабильность делает PF74 плохим противовирусным свинцом.
Авторы исследования сообщают о своих усилиях в области медицинской химии по выявлению новых и метаболически стабильных малых молекул, нацеленных на сайт связывания PF74. В частности, они заменили междоменное взаимодействующее, богатое электронами индольное кольцо PF74 менее богатыми электронами изостерами, включая имидазолидин-2,4-Дион, пиримидин-2,4-Дион и бензамид.
Капсидный белок ВИЧ-1 (СА), нацеленный на PF74, страдает непомерно низкой метаболической стабильностью. Структурные модификации еще не дали аналогов со сбалансированной потенцией и метаболической стабильностью. Замена междоменного взаимодействующего индольного кольца менее богатыми электронами изостерами позволила идентифицировать соединение 20 с резко улучшенной метаболической стабильностью при сохранении в значительной степени противовирусной активности [credit: Acta Pharmaceutica Sinica B].
Они идентифицировали четыре мощных противовирусных соединения (10, 19, 20 и 26) с заметно улучшенной метаболической стабильностью. По сравнению с PF74, команда обнаружила, что аналог 20 проявлял подобную субмикромолярную потенцию и гораздо более длительный (в 51 раз) период полураспада в микросомах печени человека (HLMs). Проводя исследования молекулярного докинга, исследователи подтвердили, что 20 связывается с сайтом связывания PF74 и выявили различные связывающие взаимодействия, присущие бензамидной мойети.
Исследовательская группа пришла к выводу, что их данные поддерживают соединение 20 в качестве перспективного противовирусного свинца против ВИЧ.
