В журнале Nature описан случай длительной ремиссии ВИЧ у «второго берлинского пациента» (B2) после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от донора с гетерозиготной мутацией CCR5Δ32: у него сохранялся функциональный CCR5, а ремиссия сохраняется более 6 лет после прекращения антиретровирусной терапии
Пациент, мужчина, был диагностирован ВИЧ-1 (субтип B) в 2009 году, а в 2015 году у него выявили острый миелоидный лейкоз. В октябре 2015 года ему выполнили аллогенную трансплантацию периферических стволовых клеток от неродственного HLA-совместимого донора CCR5 wt/Δ32, при этом сам пациент также был wt/Δ32. После трансплантации достигнут полный донорский химеризм, лейкоз остался в ремиссии. Антиретровирусную терапию продолжали до сентября 2018 года, после чего пациент самостоятельно прекратил прием препаратов. При контроле уровней антиретровирусных препаратов в крови их наличие после отмены не выявлялось.
Ключевой блок работы составил анализ вирусного резервуара.
— До трансплантации тотальная ДНК ВИЧ в крови определялась, а доля интактных провирусов составляла 23%.
— После трансплантации интактная провирусная ДНК не выявлялась, а репликационно-компетентный вирус не обнаружили ни в крови, ни в биоптатах кишечника.
— При лейкаферезе спустя 6,5 лет после отмены АРТ выявлялись лишь следовые количества общей ДНК ВИЧ с оценкой до 0,07 копий на миллион клеток, при этом тест на репликационно-компетентный ВИЧ (VOA) на более чем 130 млн CD4 T-клеток оставался отрицательным.
Уровни ВИЧ-специфических антител постепенно снижались до низких или неопределяемых, нейтрализующая активность плазмы исчезала, а ВИЧ-специфические CD4 и CD8 T-клеточные ответы после трансплантации не выявлялись.
В этом случае донорские T-клетки и NK-клетки уничтожали остаточные клетки реципиента, включая CD4+ T-клетки с ВИЧ-резервуаром; этот процесс называют graft-versus-reservoir. Авторы также предполагают роль антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), при которой донорские NK-клетки через CD16 добивают редкие инфицированные клетки, что особенно важно после глубокого сокращения резервуара кондиционированием и трансплантацией.
Кондиционирование — это предтрансплантационная терапия перед аллогенной пересадкой стволовых клеток, включающая высокодозную химиотерапию и/или облучение. Она уничтожает опухоль, подавляет иммунитет реципиента и резко сокращает пул собственных клеток, включая ВИЧ-резервуар, после чего донорская иммунная система может элиминировать оставшиеся инфицированные клетки по механизму graft-versus-reservoir.
С помощью математического моделирования авторы оценили, что вероятность сохранять подавление вируса без отката в течение 6 лет при обычной отмене терапии крайне мала (порядка 0,07%, с широким доверительным интервалом), а риск позднего рецидива остается ненулевым, но низким.
Главный вывод статьи: для многолетней ремиссии ВИЧ не обязательно иметь трансплантат от донора CCR5Δ32/Δ32, а решающим становится глубокое сокращение вирусного резервуара и иммунные эффекты аллогенной трансплантации. Это расширяет теоретический круг доноров до гетерозигот CCR5Δ32 и усиливает фокус на стратегиях, направленных на элиминацию резервуара.
