Двойная терапия двумя препаратами, которые являются антителами не к ВИЧ, а к белкам-хозяевам, помогающим увековечить ВИЧ-инфекцию, снизила вирусную нагрузку у обезьян, хронически инфицированных высокопатогенным обезьяньим аналогом ВИЧ, сообщила на этой неделе 11-я конференция IAS по науке о ВИЧ.
Фото:слайд The National Center for Biotechnology Information
Двойная терапия двумя препаратами, которые являются антителами не к ВИЧ, а к белкам-хозяевам, помогающим увековечить ВИЧ-инфекцию, снизила вирусную нагрузку у обезьян, хронически инфицированных высокопатогенным обезьяньим аналогом ВИЧ, сообщила на этой неделе 11-я конференция IAS по науке о ВИЧ.
Закари Стронгин из Университета Эмори в Атланте, штат Джорджия, сказал, что после того, как обезьяны были сняты с обычной антиретровирусной терапии (АРТ), у тех, кто получал эти два антитела, развился более низкий уровень вирусного "отскока", чем у тех, кто этого не делал. Девять из десяти из них достигли необнаружимой вирусной нагрузки, оставаясь на антителах.
Кроме того, семь из десяти обезьян оставались полностью или периодически не обнаруживаемыми вирусами в течение еще десяти недель после того, как антитела были сняты.
Терапия двойными антителами ни в коем случае не является лекарством или вакциной, поскольку обезьяны должны были оставаться на терапии, чтобы убедиться, что она работает. Нет никаких предположений, что ВИЧ был удален из их клеток. Однако это ведет к разработке большего разнообразия экспериментальных вакцин. В экспериментах на животных ученые уже разработали вакцины, которые генерируют антитела против ВИЧ или превращают вирусоподобные частицы, которые "выглядят" как ВИЧ для иммунной системы.
При ВИЧ, в то время как вирус вызывает хроническое воспаление, которое нарушает регуляцию иммунной системы у необработанных людей, у людей на АРТ эта иммунная реакция, с помощью этих так называемых "иммунных контрольных точек" регуляторных химических веществ, отключается. Это делает оставшийся ВИЧ невидимым для естественного иммунного контроля, который мог бы избавиться от него, как это делает организм с большинством других вирусов. Таким образом, "резервуар" ДНК ВИЧ поддерживается глубоко в ядрах всего нескольких иммунных клеток на миллион, но этого достаточно, чтобы вновь начать вирусную репликацию, как только ослаблен подавляющий эффект АРТ.
IL-10-это цитокин, небольшой растворимый белок, секретируемый определенными иммунными клетками и циркулирующий в крови. Он является одним из самых мощных противовоспалительных белков в организме и был экспериментально использован для борьбы с аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка и ревматоидный артрит. PD-1 – это рецептор, более крупный белок, который сидит на поверхности иммунных клеток и регулирует их функцию-PD означает "запрограммированную смерть", поскольку в некоторых случаях он индуцирует клетки, которые боролись с инфекциями и достигли конца своей полезной жизни, к самоуничтожению. Однако в большинстве случаев его действие заключается в том, чтобы удерживать клетки в стазисе, а не разрушать их.
Ингибирование PD-1, в частности, было исследовано как часть пути к лечению ВИЧ в течение более десяти лет, и существующие ингибиторы PD-1, уже используемые в терапии рака, с тех пор являются частью экспериментального арсенала лечения ВИЧ.
Эти эксперименты не увенчались последовательным успехом. Было обнаружено, что IL-10 и PD-1, хотя и действуют по разным химическим путям, могут компенсировать друг друга, если действие одного из них ингибируется. Поэтому имело смысл использовать антитела, которые ингибируют их оба.
В настоящем исследовании приняли участие 28 макак-резусов. Все они были инфицированы в начале исследования высокопатогенным вариантом вируса иммунодефицита обезьян под названием SIVmac239.
Использование этого вируса-одна из отличительных черт данного исследования. Он обычно вызывает вирусные нагрузки в десятки миллионов у необработанных обезьян и обеспечивает гораздо более высокий барьер для естественного или терапевтического иммунного контроля, чем другие вирусы.
Одна из проблем с лечением ВИЧ и исследованиями вакцин заключается в том, что экспериментальные препараты на основе антител и вакцины дали положительные результаты у некоторых испытуемых, но при дальнейшем исследовании только в более легких для нейтрализации вирусах “tier1”. Это было одной из причин мучительно ограниченного успеха вакцины против ВИЧ RV144 в Таиланде в 2009 году и неспособности повторить этот успех в Южной Африке в 2020 году.
Испытание также представляло собой более жесткую проблему для экспериментального лекарства, поскольку обезьян держали на АРТ в течение 14 месяцев, с шестой недели после заражения до 65 - й недели, до начала терапии антителами, и они не были сняты с АРТ до 18 месяцев после заражения.
Это имитирует хроническую инфекцию человека гораздо лучше, чем эксперименты на животных, в которых используются недавно инфицированные субъекты, где иммунный контроль вируса может быть более вероятным.
В контрольной группе восемь человек получали АРТ до 77-й недели исследования, а затем были сняты с нее, но не получали никаких экспериментальных лекарств. Наблюдения продолжались до 91-й недели, через 21 месяц после начала исследования.
Во второй группе десять обезьян получили антитела к IL-10 на 65-й неделе исследования. Их давали в виде настоев каждые три недели. Обезьяны были сняты с АРТ на 77-й неделе, но анти-ИЛ-10 был продолжен до 85-й недели. После этого обезьяны наблюдались до 91-й недели.
В третьей группе еще десять обезьян получили антитела к IL-10 на 65-й неделе, но затем также начали получать антитела к PD-1 на 73-й неделе. Они также прекратили АРТ на 77-й неделе, но антителотерапия была продолжена до 91-й недели, и обезьяны наблюдались еще десять недель до 101-й недели, почти через два года после начала исследования.
Инфекция SIVmac239 первоначально вызывала пиковую вирусную нагрузку в диапазоне от шести миллионов до 75 миллионов – намного выше, чем при большинстве случаев ВИЧ-инфекции у человека. Большая часть вирусной нагрузки обезьян все еще находилась в диапазоне от сотен тысяч до миллионов, когда они начали получать АРТ. В среднем потребовалось 16 недель, чтобы подавить вирусную нагрузку обезьян до уровня ниже 50, и в одном случае потребовалось 45 недель, но все они были вирусно подавлены в течение года.
Измерения уровня препарата показали, что анти-PD-1 препарат достиг уровня плато у обезьян после нескольких вливаний. Уровни анти-IL-10 были более нерегулярными, потому что период полувыведения этого антитела короче, но терапевтические уровни поддерживались. Уровень IL-10, циркулирующего в крови обезьян, значительно вырос, потому что антитела препятствовали его всасыванию в клетки. Проточная цитометрия также показала, что 99,5% молекул рецепторов PD-1 на клетках были заблокированы этим антителом. В течение периода, когда обезьяны получали как антитела, так и АРТ, не было никаких признаков того, что их вирусная нагрузка становится определяемой, что всегда возможно с помощью иммуностимулирующих препаратов.
Как только обезьяны были сняты с АРТ, вирусная нагрузка в них на антитела "отскочила" так же быстро – в течение двух недель – как и в контрольной группе. Но он отскочил к более низким уровням. Пик вирусной нагрузки после прекращения аналитического лечения (АТИ – отмена АРТ) составил 800 000 в контрольной группе и около 100 000 в двух группах антител.
Когда пиковая вирусная нагрузка до АРТ сравнивалась с пиковой вирусной нагрузкой после АТИ, она была в 50 раз ниже в контрольной группе, но в 500 раз ниже в двух группах антител.
После этого, однако, результаты у обезьян только с учетом анти-ИЛ-10 и те, также с учетом анти-ПД-1 начали расходиться. Вирусная нагрузка в этих двух группах первоначально составляла около 100 000 в обеих группах, но в группе двойных антител средняя вирусная нагрузка к 14-й неделе после АТИ была ниже 50, тогда как в группе анти-IL-10 она оставалась около 100 000.
В контрольной группе одной обезьяне (12,5%) спонтанно удалось сохранить неопределяемую вирусную нагрузку. В группе анти-IL-10 четыре (44%) оставались необнаружимыми; в группе двойных антител девять (90%) делали это, по крайней мере, в течение части времени (некоторые становились необнаружимыми, но затем имели пару обнаруживаемых показаний, прежде чем, в основном, снова подавлять). Время до первого необнаружимого результата варьировалось от двух недель до 13 недель.
Что касается анализов крови, а не отдельных людей, то 8% тестов, проведенных на обезьянах в контрольной группе после АТИ, показали неопределяемый результат вирусной нагрузки, 26% - в группе анти-IL-10 и 51% - в группе двойных антител.
К концу дозирования антител средняя вирусная нагрузка в контрольной группе была в среднем в 1,6 логарифма (в 40 раз) ниже пиковой вирусной нагрузки до АРТ; уровень в группе анти-IL-10 почти не отличался и был в 1,7 логарифма (в 50 раз) ниже; но уровень в группе двойных антител был почти в четыре логарифма (в 10 000 раз) ниже.
В группе с двумя антителами две из десяти обезьян сохраняли почти полностью необнаруживаемую вирусную нагрузку в течение 10-недельного периода после терапии до 101-й недели, в то время как еще одна сохраняла необнаруживаемость до последнего измерения, когда ее вирусная нагрузка составляла 1000. Четыре имели нерегулярные значения с "всплесками", варьирующимися от необнаруживаемых до более чем 10 000 копий и обратно в течение десяти недель, а два поддерживали довольно низкую устойчивую вирусную нагрузку на уровне от 1000 до 10 000. Последняя обезьяна была полным вирусным "бегством"; она никогда не подавляла и поддерживала устойчивую вирусную нагрузку в десятки миллионов.
Системных побочных эффектов терапии антителами не наблюдалось, хотя наблюдалось некоторое местное воспаление слизистой.
На пресс-конференции эксперт по лечению ВИЧ-инфекции д-р Стив Дикс прокомментировал, что предыдущие исследования лечения и вакцины, возможно, создали ложные ожидания, леча животных или людей в недавнем заражении и с вирусами первого уровня. Это исследование, по его словам, было более близким аналогом хронической инфекции вирусом, у которого уже было больше времени, чтобы " избежать’ иммунных реакций хозяина.
По его словам, сейчас задача состоит в том, чтобы разработать вакцину, которая могла бы заставить клетки вырабатывать собственные антитела к IL-10 и PD-1.
