Сканирующая электронная микрофотография Т-клетки человека, инфицированной ВИЧ (желтый цвет). Фото: NIAID
Антиретровирусные препараты длительного действия могут загонять вирусные геномы в неактивные участки ДНК.
ВИЧ-инфекцию по-прежнему безумно трудно вылечить, потому что вирус очень хорошо умеет прятаться. Да, антиретровирусные (АРВ) препараты могут контролировать инфекцию, но ВИЧ встраивает свои гены в хромосомы человека, ускользая как от лекарств, так и от иммунной системы. Исследовательская группа, изучающая несколько ВИЧ-инфицированных людей, которые проходили лечение не менее 9 лет, сделала интересное открытие: интегрированные геномы ВИЧ, или провирусы, которые сохраняются дольше всего, все больше ограничиваются практически неактивными участками ДНК хозяина, что, возможно, препятствует производству новых вирусов и открывает новые пути для исследований в области лечения.
В предыдущей работе группа обнаружила такое же явление "заблокированной и запертой" интеграции у редких ВИЧ-инфицированных людей, которые остаются здоровыми в течение десятилетий без лечения. В совокупности эти результаты дают возможность "мирного сосуществования ВИЧ и человека", - говорит Матиас Лихтерфельд, клиницист-инфекционист из Brigham and Women's Hospital, возглавивший новый анализ. Он считает, что инфицированные люди с таким "ландшафтом" интеграции, длительное время получающие лечение, могут прекратить терапию, чтобы посмотреть, сможет ли их иммунная система остановить оставшуюся продукцию вируса, и эту стратегию они надеются вскоре проверить на добровольцах.
Работа, опубликованная в журнале Cell, "предоставляет дорожную карту к излечению" от ВИЧ-инфекции, говорит Стивен Дикс, ВИЧ-клиницист из Калифорнийского университета, который не участвовал в исследовании, но сотрудничал с Лихтерфельдом и его коллегами. Другие более осторожны. "Необходимо проявлять осторожность, пока это не будет проверено на сотнях [ВИЧ-инфицированных людей]", - говорит Мэри Кирни, исследователь ВИЧ в Национальном институте рака. "Но это отличное начало".
В течение последних 15 лет исследователи пытались опустошить резервуары ВИЧ, скрывающиеся в хромосомах инфицированных людей, с помощью лекарств, направленных на то, чтобы заставить провирусы производить новые вирусы. Затем лейкоциты, содержащие активные провирусы, либо самоуничтожаются, либо становятся легкой добычей для других иммунных сил. Но эти стратегии "шок и уничтожение" мало продвинулись вперед.
Новая стратегия основана на историческом исследовании, в котором Лихтерфельд и другие ученые изучили "элитных контролеров" - крошечную группу ВИЧ-инфицированных людей, не получающих лечения - менее 0,5% - которые живут с вирусом десятилетиями и не страдают от него. В этих редких случаях, как они сообщили в 2020 году в журнале Nature, провирусы, как правило, скапливались в регионах хромосом, где отсутствуют гены или находятся в основном неактивные гены, кодирующие тип белка, известный как цинковый палец (ZNF), который, как это ни странно, эволюционировал для подавления древних ретровирусов. В обоих типах регионов ДНК упакована более плотно, чем в других местах человеческого генома, что делает провирусы менее доступными для факторов, управляющих транскрипцией.
В выпуске журнала Science Translational Medicine от 15 декабря 2021 года Лихтерфельд развил этот вывод, предложив, как эти необычные, враждебные вирусам участки могут развиваться у элитных контролеров. (Исследователи давно считают, что латентные провирусы могут образовывать большие, фактически невидимые клеточные резервуары. Но исследование показывает, что ВИЧ, интегрированный в регионы с активными генами, никогда не бывает полностью невидимым. Вместо этого инфицированные клетки производят небольшую порцию нового ВИЧ и, как следствие, уничтожаются.
"Резервуар всегда описывался как транскрипционно молчаливый и стабильный, но мы обнаружили, что он в значительной степени транскрипционно активен", - говорит Лихтерфельд. Исследователи пришли к выводу, что элитные контролеры обладают особым иммунным ответом и другими неясными механизмами, которые ускоряют элиминацию этого активного резервуара, в результате чего образуется то, что они назвали "скелетным резервуаром", в котором доминируют заблокированные и запертые провирусы.
В последней работе группа Лихтерфельда изучила 1270 провирусов, обнаруженных в крови шести человек в разные моменты длительного лечения ВИЧ. Группа обнаружила, что у трех из этих людей неповрежденные гены ВИЧ постепенно накапливались в генных пустынях человека и в покоящихся генах ZNF. "Это немного похоже на шахматную партию: остается всего несколько мест, куда король еще может ходить", - говорит Лихтерфельд. Результат: интеграционный ландшафт, все более похожий на тот, который наблюдается у элитных контролеров".
Лилиан Кон, иммунолог из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона, сделала аналогичный вывод: у людей, принимавших АРВ-препараты от 4 до 21 года, провирусы ВИЧ преимущественно интегрировались в определенные гены ZNF. Почему вирусная ДНК сохраняется в этих генах - загадка, требующая дальнейшего изучения, предполагают некоторые ученые; это может быть случайностью, или же определенную роль может играть действие белков ZNF. Главное в новом исследовании, отмечает Кон, - показать, что лечение ВИЧ, а не только необычные иммунные способности элитных контролеров, может загнать вирус в эти регионы затишья. "Не обязательно, что люди являются какими-то элитными и особенными, скорее, мы можем вызвать такой же фенотип у других людей", - говорит она.
Вопрос о том, как это сделать, остается открытым, отмечает Кон. Исследователи выдвинули несколько идей по ускорению процесса блокировки, включая использование лекарств, которые нацелены на провирусные гены и тормозят механизм транскрипции, или терапевтических вакцин, которые ускоряют элиминацию транскрибирующих провирусов. Другие надеются, что длительного лечения стандартными АРВ-препаратами будет достаточно.
Лихтерфельд говорит, что участник одного из их исследований, человек, получавший АРВ-препараты более двух десятилетий и имеющий резервуарный ландшафт, напоминающий элитного контролера, согласился прекратить лечение, чтобы проверить их гипотезу. А в прошлом месяце на встрече в Бостоне, посвященной способам борьбы с ВИЧ без АРВ-препаратов, которую проводил фонд amfAR, поддерживающий исследования в области ВИЧ/СПИДа, два десятка участников решили найти финансирование для нового сотрудничества, которое должно охватить большое количество людей, принимающих АРВ-препараты в течение десятилетий, чтобы изучить ландшафт интеграции ВИЧ и найти больше кандидатов для исследований по прерыванию лечения.
