Какова роль ингибиторов интегразы в увеличении веса?

Тенофовир алафенамид (ТAF) был связан с увеличением веса в трех крупных исследованиях людей, меняющих лечение ВИЧ, представленных на прошлой неделе наCROI 2021. Каждое исследование определяло ТAF как фактор увеличения веса, но приводило к противоречивым выводам о роли ингибиторов интегразы.

pic
Какова роль ингибиторов интегразы в увеличении веса? Тенофовир алафенамид (ТAF) был связан с увеличением веса в трех крупных исследованиях людей, меняющих лечение ВИЧ, представленных на прошлой неделе наCROI 2021. Каждое исследование определяло ТAF как фактор увеличения веса, но приводило к противоречивым выводам о роли ингибиторов интегразы.

Тенофовир алафенамид (ТAF) был связан с увеличением веса в трех крупных исследованиях людей, меняющих лечение ВИЧ, представленных на прошлой неделе наCROI 2021. Каждое исследование определяло ТAF как фактор увеличения веса, но приводило к противоречивым выводам о роли ингибиторов интегразы. ТAF в комбинации с эмтрицитабином входит в несколько наиболее часто назначаемых антиретровирусных комбинаций, включая Биктарвы (с биктегравиром), Генвоя (с элвитегравиром), Одефси (с рилпивирином), Симтуза (с дарунавиром) и Десковы (только с эмтрицитабином). Многие люди перешли с более старой рецептуры тенофовира (Тенофовир дизопроксил фумарат – ТДФ) на ТAF по мере появления новых комбинированных препаратов.

Чтобы поместить изменения веса в контекст, доктор Джейн О'Халлоран из Вашингтонского университета в Сент-Луисе рассказала на конференции по увеличению веса, что в среднем люди, начинающие лечение с современной комбинации из трех препаратов, набрали около 2 кг, но около 30% не показали увеличения веса, а пятая часть испытала увеличение веса по крайней мере на 10%.

Ранние исследования этого феномена указывали на класс лекарств от ВИЧ, известных как ингибиторы интегразы, в качестве причины, но ТAF появился в нескольких исследованиях в качестве независимого фактора риска увеличения веса. Исследования, представленные на прошлой неделе в CROI 2021, дают дополнительные доказательства, и, представляя самое крупное из трех исследований, доктор Лавлин Банси-Матару из Университетского колледжа Лондона заявила, что клиницисты и люди с ВИЧ должны быть осведомлены о потенциальных последствиях увеличения веса, связанных с долутегравиром и ТAF.

В трех исследованиях, представленных на конференции CROI 2021, рассматривались люди, изменившие лечение, а не люди, только начинающие лечение, поэтому любой эффект "возвращения к здоровью" от начала лечения может быть исключен.

Самый большой анализ увеличения веса был проведен в когортном исследовании. Анализ охватил 14 703 человека, получающих антиретровирусное лечение в Европе и Австралии, и изучил связь новых антиретровирусных препаратов с увеличением веса по крайней мере на 7% от индекса массы тела (ИМТ) после начала приема нового препарата. Тридцать девять процентов когорты принимали ингибитор интегразы в начале исследования. Когорта была преимущественно мужской (74%), белой (91%) и опытной в лечении (80% на антиретровирусном лечении в исходном состоянии). Участники наблюдались в течение медианы 2,6 года и прошли медиану четырех измерений веса во время наблюдения. В ходе исследования измеряли увеличение веса, связанное с каждым препаратом, начатым с 2012 года, и сравнивали шансы увеличения веса на 7% и более по сравнению с ламивудином.

Чуть более половины участников (54%) испытывали увеличение массы тела по крайней мере на 7% от ИМТ (например, увеличение с 25 до 26,75) во время последующего наблюдения. Четыре антиретровирусных препарата были связаны с повышенными шансами на увеличение веса при многофакторном анализе: ингибитор интегразы долутегравир (ОР 1,28, 95% Ди 1,18-1,39), ингибитор интегразы ралтегравир (ор 1,38, 95% Ди 1,21-1,58), ТAF (ОР 1,43, 95% Ди 1,27-1,60) и ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы этравирин (ОР 1,33, 95% Ди 1,09-1,61). Увеличение массы тела, по крайней мере, на 7% от ИМТ, также было связано с недостаточным весом в исходном состоянии (или 2,10, 95% Ди 1,91-2,31) и чернокожей этнической принадлежностью (или 1,59, 95% Ди 1,45-1,74). Шансы на увеличение веса, связанные с долутегравиром и ТAF, были выше, когда эти два препарата использовались вместе (долутегравир плюс ТAF против долутегравира : или 1,73 против 1,20; ТAF плюс долутегравир против ТAF в одиночку: или 1,63 против 1,30).

Как долутегравир, так и ТAF независимо друг от друга были связаны с более высокими шансами увеличения веса по крайней мере на 30% от ИМТ (например,от 24 (нормальный) до 32 (ожирение)). Воздействие каждого препарата удваивало риск набора такого количества веса, хотя общая частота такого исхода не сообщалась.

Чтобы исследовать, как предшествующее употребление тенофовира или переход с TDF на TAF влияли на увеличение веса у людей, принимавших ингибитор интегразы, профессор Грейс Маккомси и ее коллеги изучили 2272 человека, получавших лечение от ВИЧ в крупных клиниках США и Лондона (база данных Trio Outcomes database). Все участники были вирусологически подавлены и переведены на новый режим ингибирования интегразы, включая 64%, которые ранее принимали другой ингибитор интегразы. Сорок семь процентов одновременно переключились с TDF на TAF.

Участники исследования переключились на эльвитегравир (39%), биктегравир (31%), долутегравир (51%) или ралтегравир (2%). Более высокая доля тех, кто принимал долутегравир, были женщинами или афроамериканцами по сравнению с другими препаратами и с меньшей вероятностью ранее принимали ингибитор интегразы, тогда как предыдущий переход с TDF или TAF был более распространен у тех, кто принимал элвитегравир. По крайней мере 60% из тех, кто принимал каждый ингибитор интегразы, были либо с избыточным весом, либо с ожирением в исходном состоянии.

"Каждое исследование задавало разные вопросы и было разработано по-разному, но каждый пришел к одному и тому же выводу."

Участники набрали в среднем 1,3 кг в течение года после переключения, без разницы в среднем увеличении веса между агентами. Однако увеличение массы тела по крайней мере на 3% было более частым у тех, кто принимал элвитегравир по сравнению с биктегравиром (41% против 35%, р = 0,031). Увеличение массы тела по крайней мере на 10% чаще наблюдалось у тех, кто принимал долутегравир по сравнению с биктегравиром (10% против 6%, р = 0,03). Многомерный анализ, скорректированный с учетом исходных характеристик, предшествующего лечения и переключения TDF-TAF, показал, что не было никакой разницы в увеличении веса в зависимости от ингибитора интегразы. Увеличение массы тела по крайней мере на 10% было более вероятным у женщин (скорректированное соотношение показателей 2,2, 95% Ди 1,5-3,2), людей с недостаточным или нормальным исходным весом (ор 2,3, 95% Ди 1,7-3,1), тех, кто переходил с предшествующего неинтегра-зного режима (ор 2,2, 95% Ди 1,2–4,1) и тех, кто переходил с ТДФ на Таф (ор 1,6, 95% Ди 1,1-2,4).

Исследователи исследования говорят, что важно контролировать демографию и переключаться с TDF на TAF при рассмотрении влияния ингибиторов интегразы на массу тела. Однако анализ амбулаторного исследования ВИЧ-инфекции показал, что переход на ингибитор интегразы независимо связан с увеличением веса и что наибольший прирост веса происходит в первые восемь месяцев после перехода. После этого дальнейшее увеличение веса было в значительной степени связано с использованием ТAF.

Исследование амбулаторных больных ВИЧ охватывает восемь клинических центров в Соединенных Штатах. В ходе анализа, проведенного доктором Фрэнком Палеллой, были изучены изменения массы тела с 2007 по 2018 год у всех пациентов, переходящих на новый режим лечения после по крайней мере одного года полностью подавляющего лечения по предыдущему режиму. В анализ были включены 736 человек, которые перешли либо на ингибитор интегразы, либо на Таф, либо на то и другое. Примерно 20% из них были женщинами, 26% - чернокожими, средний возраст-51 год.

Участники наблюдались в течение медианы 2,5 лет после переключения. Из тех, кто перешел на ингибитор интегразы (60% всех переключателей), 40% перешли на ралтегравир, 32% - на долутегравир и 25% - на эльвитегравир. Сорок два процента перешли на режим, содержащий Таф, включая 25% всей выборки, которые перешли как на ингибитор интегразы, так и на Таф.Прирост массы тела после переключения был наибольшим у тех, кто переключился как на ингибитор интегразы, так и на ТAF в первые восемь месяцев после переключения (Восемьдесят семь процентов прироста веса в первые восемь месяцев было связано с компонентом ингибитора интегразы в режиме у тех, кто также получал ТAF, но после этого момента 73% прироста веса было связано с ТAF, подсчитали исследователи.

Как и в предыдущем исследовании, не было обнаружено существенной разницы в скорости увеличения веса между ингибиторами интегразы. Демографические факторы или исходный вес не влияли на скорость набора веса. Каждое исследование задавало разные вопросы и было разработано по-разному, но каждое пришло к одному и тому же выводу: ТAF способствует увеличению веса у людей, которые уже прошли курс лечения, когда начинают принимать препарат. Как это может привести к увеличению веса и почему возникает взаимодействие с ингибиторами интегразы – особенно с долутегравиром – требует дальнейшего изучения.

Источник