13 декабря Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) приостановило клиническое применение ислатравира
Фото: Carballo/Shutterstock.com
13 декабря Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) приостановило клиническое применение ислатравира, экспериментального антиретровирусного препарата длительного действия от Merck, который разрабатывается для лечения и профилактики ВИЧ. Этот шаг был сделан после того, как ВИЧ-позитивные участники клинических испытаний и ВИЧ-отрицательные добровольцы в исследованиях по предэкспозиционной профилактике (PrEP) испытали снижение количества CD4-клеток или общего количества лимфоцитов. Причина очевидного побочного эффекта в настоящее время не совсем понятна, как и дальнейшая судьба ислатравира.
"У нас сейчас нет полного объяснения", - сказал д-р Майкл Робертсон, исполнительный директор Merck Research Laboratories, во время виртуальной встречи 16 декабря с защитниками ВИЧ-сообщества. "Количество CD4 вызывает беспокойство, но общий профиль безопасности [ислатравира] был действительно превосходным, поэтому мы не хотим выбрасывать ребенка вместе с водой из ванны.... Мы собираемся сделать все возможное, чтобы понять это и посмотреть, есть ли путь вперед, но это займет некоторое время".
Ислатравир (ранее известный как MK-8591 или EFdA), первый в своем классе ингибитор транслокации нуклеозидной обратной транскриптазы с несколькими механизмами действия, имеет длительный период полураспада в организме и обладает потенциалом как для лечения ВИЧ длительного действия, так и для профилактики.
Ислатравир показал хорошую активность в комбинации один раз в день с одобренным Merck NNRTI доравирином (Пифелтро). На недавней Европейской конференции по СПИДу исследователи сообщили, что режим привел к устойчивому подавлению вируса в течение 144 недель у людей, впервые получивших лечение. Кроме того, данные испытаний ILLUMINATE SWITCH фазы III показали, что комбинация поддерживала подавление вируса в течение 48 недель у людей, которые перешли с их текущего режима на ислатравир плюс доравирин. Однако доравирин не подходит для терапии длительного действия, поэтому Merck объединила ислатравир со своим экспериментальным препаратом длительного действия NNRTI MK-8507 в режиме один раз в неделю, оцененном в исследовании IMAGINE-DR фазы II.
Но через пару недель после конференции Merck объявила, что прекращает IMAGINE-DR после того, как участники, рандомизированные для приема один раз в неделю ислатравира плюс MK-8507, испытали снижение количества CD4-клеток. Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности рекомендовал прекратить дозировку и продолжать наблюдение за участниками. В то время Merck заявила, что, хотя она приостановила разработку MK-8507, она "по-прежнему уверена в общем профиле islatravir". Но внутренний обзор других исследований выявил более плохие новости для ислатравира. В том же пресс-релизеот 18 ноября Merck отметила, что небольшое снижение количества CD4, связанное с лечением, наблюдалось в исследованиях ILLUMINATE SWITCH, в которых ислатравир использовался с доравирином, а не с MK-8507.
26 октября Merck и Gilead Sciences объявили, что они приостанавливают регистрацию в исследовании фазы II, оценивающем пероральный режим приема ислатравира один раз в неделю плюс ленакапавир, ингибитор капсидов ВИЧ длительного действия Gilead, "из-за чрезмерной осторожности". Ислатравир также оценивается на предмет подготовки, как в виде таблеток один раз в месяц, так и в виде имплантата, который, как показывают ранние исследования, может обеспечить защиту от ВИЧ в течение года. Обзор проб Мерка обнаружил дозозависимое снижение общего количества лимфоцитов в ходе продолжающейся фазы 2-й пробы ежемесячного применения ислатравира для ДКП. Это привело к объявлению компании от 6 декабря о том, что она приостановит регистрацию в двух подготовительных испытаниях III фазы, IMPOWER 22 и IMPOWER 24.
В фармакологии-лекарство, которое сохраняет свое действие в течение длительного периода времени, такое как инъекция или имплантат. Тип белых кровяных телец, который важен для иммунной системы. Включает В-клетки (В-лимфоциты, которые продуцируют циркулирующие антитела) и Т-клетки (Т-лимфоциты, которые отвечают за клеточно-опосредованный иммунитет). Регулирующее агентство, которое оценивает и утверждает лекарственные средства и медицинские устройства на предмет безопасности и эффективности в Соединенных Штатах. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов регулирует отпускаемые без рецепта и отпускаемые по рецепту лекарства, включая дженерики. Европейское агентство по лекарственным средствам выполняет аналогичную роль в Европейском союзе. Первичные лейкоциты иммунной системы, которые сигнализируют другим клеткам иммунной системы, как и когда бороться с инфекциями. ВИЧ преимущественно заражает и разрушает клетки CD4, которые также известны как CD4+ Т-клетки или Т-хелперы.
Что-то (например, трансплантат или устройство), имплантированное в ткань тела. В контексте профилактики (например, контрацепции) это слово относится к устройству, которое будет доставлять активное вещество медленно, в течение нескольких месяцев или лет. Этот метод может быть использован в один прекрасный день для доставки антиретровирусных препаратов в организм для профилактики ВИЧ (PrEP) или лечения.
13 декабря Merck объявила, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов пошло дальше, полностью приостановив клинические испытания пяти пероральных и имплантированных препаратов ислатравира для подготовки, а также исследование инъекционного ислатравира. Никакие новые исследования препарата не могут быть начаты. Участники больше не будут получать ислатравир, но исследователи будут продолжать контролировать их количество CD4-клеток и общее количество лимфоцитов, чтобы увидеть, выздоровеют ли они.
Агентство также частично приостановило клинические испытания семи препаратов ислатравира один раз в день плюс доравирина для лечения ВИЧ, включая исследования взрослых и детей, не прошедших лечение и имеющих опыт лечения. Участники проводимых в настоящее время испытаний будут продолжать получать лекарство с более частым мониторингом CD4, но новые участники рандомизированы не будут. Исследования добавят правила остановки для участников, которые опускаются ниже определенного порога CD4.
Исследователи еще не понимают, что может быть причиной снижения количества CD4-клеток и других типов лейкоцитов, сказал Робертсон представителям сообщества. "Каков механизм? Это большая неизвестность. У нас есть гипотезы, но на самом деле мы не очень хорошо понимаем, что является причиной этого". Мерк провел обширные исследования на животных до испытаний на людях и не увидел никаких признаков этого неблагоприятного эффекта, но препарат метаболизируется совершенно по-разному у животных и людей, объяснил он. Как только механизм и его связь с уровнями препарата станут более ясными, возможно, удастся возобновить разработку ислатравира, возможно, с другой дозировкой.
В то время как ислатравир плюс МК-8507 оказывал аддитивное влияние на количество CD4, причем наибольшее снижение наблюдалось у тех, кто получал самые высокие дозы МК-8507, снижение также наблюдалось, когда ислатравир использовался в комбинации с доравирином или отдельно. До сих пор аддитивного эффекта при применении ленакапавира не наблюдалось.
Робертсон отметил, что снижение количества CD4 было очень небольшим и незначительным в испытаниях однократного ежедневного приема ислатравира, но более значительным в исследованиях ежемесячного дозирования. Начало лечения в первый раз обычно приводит к увеличению количества CD4-клеток, что может маскировать небольшое снижение, связанное с лекарствами, у наивных людей.
Лучшие данные получены от участников с хорошо контролируемым ВИЧ в исследованиях switch, в которых у людей, ежедневно принимающих ислатравир плюс доравирин, наблюдалось снижение примерно на 40 клеток, в то время как в контрольной группе наблюдалось увеличение примерно на 30 клеток. Но у человека с примерно 700 клетками CD4 это изменение изначально не выглядело клинически значимым, сказал Робертсон.
"Как только механизм и его связь с уровнями лекарств станут более ясными, возможно, удастся возобновить разработку ислатравира, возможно, с другой дозировкой".
Среди тех, кто получал более высокие дозы ислатравира один раз в неделю, эффект был более значительным и более очевидным, причем у некоторых участников исследования наблюдалось снижение уровня CD4-клеток на 50%, а у некоторых-ниже порогового значения 200 клеток/мм3. Однако случаев вирусологической недостаточности не было, и, за исключением одного случая опоясывающего лишая у человека, получающего один раз в неделю ислатравир плюс МК-8507, не было никаких состояний, которые иногда связаны с иммуносупрессией.
В программе PrEP количество лимфоцитов снизилось примерно на 20%, но уровень оставался в пределах нормы. Робертсон отметил, что уровни CD4-клеток обычно не измеряются у здоровых ВИЧ-негативных участников исследования. Имплантат islatravir выпускает ежедневный уровень препарата ниже, чем при ежедневной дозировке, и он сказал, что надеется, что его разработка может продолжаться.
Что касается демографии, Робертсон сказал, что изменения лимфоцитов, по-видимому, были одинаковыми у мужчин и женщин, а также у африканцев, афроамериканцев и белых людей. Он признал, что пациенты с высоким опытом лечения с изначально низким содержанием CD4 получат наибольшую пользу от лечения, у них также меньше возможностей для дополнительных потерь клеток CD4. "Мы должны быть очень осторожны с этими людьми", - сказал он.
Исследователи продолжают следить за участниками исследования, чтобы выяснить, является ли снижение уровня CD4 и общего количества лимфоцитов обратимым и, если да, то сколько времени это занимает.
Робертсон сказал, что Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов предоставило мало информации о том, что оно хочет видеть, чтобы снять клинические ограничения на ислатравир. Он отметил, что до сих пор Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов является единственным регулирующим органом, который предоставил сильную обратную связь, но в настоящее время исследования приостановлены во всех странах. Компания Merck с нетерпением ожидает сообщений от органов здравоохранения других стран, у которых могут быть разные мнения о соотношении рисков и преимуществ ислатравира.
"Если мы почувствуем, что есть путь вперед, мы, безусловно, поговорим с FDA, другими заинтересованными сторонами, такими людьми, как вы, и нашими научными лидерами", - сказал он. "Я не могу назвать сроки, когда это может произойти…Этого не произойдет всего за несколько недель".
Робертсон также сказал, что, хотя исследования MK-8507 в настоящее время приостановлены, этот препарат также обладает множеством полезных свойств, и Merck изучает, может ли он развиваться, возможно, в сочетании с чем-то другим, кроме ислатравира.
