Ингибитор капсида ВИЧ предлагает новый вариант лечения людей с высокой устойчивостью к ВИЧ

Ленакапавир, экспериментальный ингибитор ВИЧ-капсида, привел к быстрому снижению вирусной нагрузки у людей с высокой терапевтической устойчивостью к вирусу с множественной лекарственной устойчивостью, согласно исследованию, представленному вчера на CROI 2021.

pic
Ингибитор капсида ВИЧ предлагает новый вариант лечения людей с высокой устойчивостью к ВИЧ Ленакапавир, экспериментальный ингибитор ВИЧ-капсида, привел к быстрому снижению вирусной нагрузки у людей с высокой терапевтической устойчивостью к вирусу с множественной лекарственной устойчивостью, согласно исследованию, представленному вчера на CROI 2021.

Ленакапавир, экспериментальный ингибитор ВИЧ-капсида, привел к быстрому снижению вирусной нагрузки у людей с высокой терапевтической устойчивостью к вирусу с множественной лекарственной устойчивостью, согласно исследованию, представленному вчера на CROI 2021.

Более того, длительный период полувыведения ленакапавира в организме предполагает, что он потенциально может быть компонентом антиретровирусных препаратов длительного действия, принимаемых каждые шесть месяцев, или использоваться отдельно в качестве ДКП длительного действия (обычного лекарства для профилактики ВИЧ-инфекции). Ленакапавир (ранее известный как GS-6207) из Gilead Sciences разрушает капсид ВИЧ-конусообразную оболочку, которая окружает вирусный генетический материал и необходимые ферменты. Лабораторные исследования показали, что он вмешивается в несколько этапов жизненного цикла ВИЧ. Поскольку он работает иначе, чем существующие лекарства, он остается активным против вируса, который развил устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов. Предыдущие исследования показали, что однократная доза приводит к устойчивой концентрации препарата в течение нескольких месяцев.

На встрече этого года профессор Сорана Сигал-Маурер из Нью-Йоркской Пресвитерианской больницы Квинс представила результаты исследования фазы II/III CAPELLA, в котором приняли участие 72 человека с устойчивостью по крайней мере к двум препаратам из трех из четырех основных классов антиретровирусных препаратов. Около 75% из них составляли мужчины, а средний возраст составлял 52 года. В настоящее время они находились на антиретровирусной терапии, но не смогли поддерживать вирусную супрессию; средняя исходная вирусная нагрузка была более 4 log10. Примерно у двух третей наблюдалась прогрессирующая иммунная супрессия с числом CD4 ниже 200.

Первые 36 участников были рандомизированы, чтобы добавить либо пероральный ленакапавир, либо плацебо к своему неудачному режиму в течение 14 дней. В течение этого периода ленакапавир в основном функционировал как монотерапия. Затем всем предлагали ленакапавир с открытой этикеткой, который вводили подкожно каждые шесть месяцев, плюс оптимизированный фоновый режим, выбранный после тестирования на резистентность. Еще 36 человек в нерандомизированной когорте получали ленакапавир плюс оптимизированный фоновый режим с самого начала, начиная с 14-дневного перорального введения перед переходом на инъекции.

В конце начального 14-дневного периода у 88% участников группы ленакапавира наблюдалось снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 0,5 log10 по сравнению всего с 17% участников группы плацебо. У людей, получавших ленакапавир, наблюдалось значительно большее среднее изменение вирусной нагрузки по сравнению с теми, кто получал плацебо (-1,93 против -0,29 log10). По состоянию на конец февраля все 72 участника получили по крайней мере одну шестимесячную инъекцию ленакапавира, 26-вторую инъекцию и двое-третью. Среди 26 участников, наблюдавшихся в течение 26 недель, 19 (73%) достигли вирусной супрессии (ниже 50). В этот момент количество CD4 выросло в среднем на 72.

У двух участников развились капсидные мутации, которые обеспечивали высокий уровень устойчивости к ленакапавиру; однако сигнатурная мутация M66I, по-видимому, ухудшала приспособленность вирусной репликации. Один из этих людей смог вновь подавить вирус без изменения фонового режима, в то время как другой – у которого не было полностью активных агентов – сделал это после корректировки фонового режима. Ленакапавир, как правило, был безопасен и хорошо переносился без каких-либо серьезных побочных эффектов, связанных с лекарственными препаратами. Почти у половины участников были реакции в месте инъекции, включая отек, покраснение, узелки и боль. Они были в основном мягкими и разрешались в течение нескольких дней, но у некоторых были легкие узелки, которые длились несколько месяцев. Около 30% испытывали серьезные лабораторные нарушения, включая низкий клиренс креатинина (признак нарушения функции почек) и повышенный уровень глюкозы в крови, но они были преходящими или связанными с основным диабетом. Никто не прекращал лечение из-за нежелательных явлений.

В аналогичном исследовании доктор Джастин лутц из Галаада и его коллеги оценили лекарственные взаимодействия между пероральным ленакапавиром и другими лекарственными препаратами. Результаты показали, что ленакапавир можно применять с сильными ингибиторами путей метаболизма лекарственных средств CYP3A и P-гликопротеина, но не следует применять с мощными индукторами CYP3A и P-гликопротеина или ингибиторами UGT1A1. В целом исследователи пришли к выводу, что ленакапавир имеет "ограниченный потенциал лекарственного взаимодействия."

Ленакапавир потенциально может быть использован в качестве компонента полной схемы лечения длительного действия, но в настоящее время нет других антиретровирусных препаратов, которые можно было бы назначать с такими длительными интервалами. Сигал-Маурер отказался рассуждать о возможных партнерах ленакапавира. Имплантат islatravir, который поддерживает уровень препарата в течение года, может предложить один из вариантов, например набор широко нейтрализующих антител против ВИЧ, которые потенциально могут быть использованы для лечения и профилактики длительного действия.

Подготовка к длительному действию проще, потому что одного препарата достаточно для предотвращения ВИЧ-инфекции.

В другой презентации в крои доктор Елена Бекерман из Gilead и ее коллеги сообщили, что однократная инъекция GS-CA1 – препарата, подобного ленакапавиру, который активен как против ВИЧ, так и против его обезьяньего родственника SIV – частично защищала макак, неоднократно подвергавшихся воздействию SHIV (гибридного вируса ВИЧ/SIV). В то время как все восемь обезьян в группе плацебо были инфицированы после 15 облучений заточкой, пять из восьми животных, получивших более высокую дозу GS-CA1, были защищены, что, по словам Бекермана, представляло собой снижение риска на 96%.

Два раза в год инъекции ленакапавира для ДКП будут оцениваться в двух клинических испытаниях, сообщил д-р Moupali Das, также из Гилеада, на недавней конференции "исследование ВИЧ для профилактики". Рука ленакапавира будет добавлена к женскому исследованию профилактики ВИЧ, которое оценивает ежедневную пероральную подготовку с использованием тенофовира дисопроксила фумарата/эмтрицитабина (Трувада) или тенофовира алафенамида/эмтрицитабина (Дескова) для девочек-подростков и молодых женщин в странах Африки к югу от Сахары. Другое запланированное исследование будет сравнивать ежедневную пероральную подготовку с шестимесячными инъекциями ленакапавира у цисгендерных мужчин, трансгендерных женщин и трансгендерных мужчин, имеющих секс с мужчинами в Соединенных Штатах и Южной Африке.

Источник