Ленакапавир, экспериментальный ингибитор капсида ВИЧ, привел к быстрому снижению вирусной нагрузки у людей с высокой степенью лечения с множественной лекарственной устойчивостью вируса, согласно исследованию, представленному вчера на виртуальной конференции CROI 2021.
Ленакапавир, экспериментальный ингибитор капсида ВИЧ, привел к быстрому снижению вирусной нагрузки у людей с высокой степенью лечения с множественной лекарственной устойчивостью вируса, согласно исследованию, представленному вчера на виртуальной конференции CROI 2021. Более того, длительный период полувыведения ленакапавира в организме предполагает, что он потенциально может быть компонентом антиретровирусных схем длительного действия, принимаемых каждые шесть месяцев, или использоваться отдельно в качестве предконтактной профилактики длительного действия (ДКП).
Ленакапавир (ранее известный как GS-6207) из Gilead Sciences разрушает капсид ВИЧ-конусообразную оболочку, которая окружает вирусный генетический материал и основные ферменты. Лабораторные исследования показали, что он вмешивается в несколько этапов жизненного цикла ВИЧ. Поскольку он работает иначе, чем существующие лекарства, он остается активным против вируса, который развил устойчивость к другим классам антиретровирусных препаратов. Предыдущие исследования показали, что однократная доза приводит к устойчивой концентрации препарата в течение нескольких месяцев.
На прошлогодней конференции исследователи сообщили о результатах небольшого исследования фазы Ib , показавшего, что однократная доза ленакапавира, используемая в качестве монотерапии, снижает вирусную нагрузку более чем на 2 log10 у людей, которые имели опыт лечения, но не получали антиретровирусные препараты более года. На встрече этого года профессор Сорана Сигал-Маурер из Нью-Йоркской Пресвитерианской больницы Квинс представила результаты исследования фазы II/III капеллы, в котором приняли участие 72 человека с устойчивостью по крайней мере к двум препаратам из трех из четырех основных классов антиретровирусных препаратов. Около 75% составляли мужчины, а средний возраст-52 года. В настоящее время они находились на антиретровирусной терапии, но не могли поддерживать вирусную супрессию; средняя исходная вирусная нагрузка составляла более 4 log10 копий/мл. Около двух третей имели прогрессирующее подавление иммунитета с количеством CD4 ниже 200.
Первые 36 участников были рандомизированы, чтобы добавить либо пероральный ленакапавир, либо плацебо к своему неудачному режиму в течение 14 дней. В течение этого периода ленакапавир в основном функционировал как монотерапия. Затем всем предлагался ленакапавир с открытой этикеткой, вводимый подкожно каждые шесть месяцев, плюс оптимизированный фоновый режим, выбранный после тестирования резистентности. Еще 36 человек в нерандомизированной когорте получали ленакапавир плюс оптимизированный фоновый режим с самого начала, начиная с 14-дневного перорального введения перед переходом на инъекции.
В конце начального 14-дневного периода у 88% участников группы ленакапавира наблюдалось снижение вирусной нагрузки по крайней мере на 0,5 log10 по сравнению всего с 17% участников группы плацебо. У людей, получавших ленакапавир, наблюдалось значительно большее среднее изменение вирусной нагрузки по сравнению с теми, кто получал плацебо (-1,93 против -0,29 log10). По состоянию на конец февраля все 72 участника получили по крайней мере одну шестимесячную инъекцию ленакапавира, 26-вторую инъекцию и двое-третью. Среди 26 участников, наблюдавшихся в течение 26 недель, 19 (73%) достигли вирусной супрессии (менее 50 копий). В этот момент количество CD4 увеличилось в среднем на 72 клетки.
У двух участников развились капсидные мутации, которые придавали высокий уровень устойчивости к ленакапавиру; однако сигнатурная мутация M66I, по-видимому, ухудшает приспособленность вирусной репликации. Один из этих людей смог вновь подавить вирус без изменения фонового режима, в то время как другой—у которого не было полностью активных агентов—сделал это после корректировки фонового режима. Ленакапавир был в целом безопасен и хорошо переносился без каких-либо серьезных побочных эффектов, связанных с лекарственными препаратами. Почти у половины участников наблюдались реакции в месте инъекции, включая отек, покраснение, узелки и боль. Они были в основном мягкими и разрешались в течение нескольких дней, но у некоторых были легкие узелки, которые длились несколько месяцев. Около 30% испытывали серьезные лабораторные нарушения, включая низкий клиренс креатинина (признак нарушения функции почек) и повышенный уровень глюкозы в крови, но они были преходящими или связанными с основным диабетом. Никто не прекращал лечение из-за нежелательных явлений.
В аналогичном исследовании доктор Джастин лутц из Gilead и его коллеги оценили Лекарственное взаимодействие между пероральным ленакапавиром и другими лекарственными препаратами. Результаты показали, что ленакапавир можно применять с сильными ингибиторами путей метаболизма лекарственных средств CYP3A и P-гликопротеина, но не следует применять с мощными индукторами CYP3A и P-гликопротеина или ингибиторами UGT1A1. В целом, заключили исследователи, ленакапавир обладает "ограниченным потенциалом лекарственного взаимодействия"."
Основываясь на этих выводах, исследователи пришли к выводу, что ленакапавир может стать важным агентом для интенсивно лечащихся людей с множественной лекарственной устойчивостью ВИЧ. Результаты "действительно обнадеживают", сказал Сигал-Маурер журналистам на пресс-конференции.
Ленакапавир потенциально может быть использован в качестве компонента полной схемы лечения длительного действия, но в настоящее время нет других антиретровирусных препаратов, которые можно было бы назначать с такими длительными интервалами. Сигал-Маурер отказался от предположений о возможных партнерах для ленакапавира. Имплантат ислатравира, который поддерживает уровень лекарств в течение года, может предложить один из вариантов.
ДКП длительного действия проще, потому что одного препарата достаточно для предотвращения ВИЧ-инфекции.
В другой презентации в CROI доктор Елена Бекерман из Gilead и ее коллеги сообщили, что однократная инъекция GS-CA1—препарата, аналогичного ленакапавиру, который активен как против ВИЧ, так и против его обезьяньего кузена SIV—частично защищала макак, неоднократно подвергавшихся воздействию SHIV (гибридного вируса ВИЧ/SIV). В то время как все восемь обезьян в группе плацебо были инфицированы после 15 облучений заточкой, пять из восьми животных, получивших более высокую дозу GS-CA1, были защищены, что, по словам Бекермана, представляет собой снижение риска на 96%.
Два раза в год инъекции ленакапавира для ДКП будут оцениваться в двух клинических испытаниях, сообщил д-р Мупали Дас, также из Галаада, на недавней конференции по исследованию ВИЧ для профилактики. Рука ленакапавира будет добавлена к исследованию профилактики ВИЧ у женщин, которое оценивает ежедневную пероральную подготовку с использованием тенофовира дизопроксила фумарата/эмтрицитабина (Трувада) или тенофовира алафенамида/эмтрицитабина (Дескова) для девочек-подростков и молодых женщин в странах Африки к югу от Сахары. В другом запланированном исследовании будет проведено сравнение ежедневной пероральной подготовки по сравнению с шестимесячными инъекциями ленакапавира у цисгендерных мужчин, трансгендерных женщин и транс-мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами в Соединенных Штатах и Южной Африке.
